我们误解了β阻滞剂吗
近年来,随着一些β阻滞剂治疗心血管疾病的大规模临床研究的开展,人们对β阻滞剂的应用有了更新的认识,但也由此引发了很多讨论和争议。对一些临床研究结果主观、片面的解释甚至带来了错误结论,影响了临床医生对β阻滞剂的正确使用。J.Cruickshank教授在“我们误解了β阻滞剂吗?”[Int J Cardiol 2007,9;120(1):10]一文中对β阻滞剂的临床应用进行了系统总结。
1 β阻滞剂在缺血性心脏病治疗中的地位
无论心肌梗死后介入治疗患者,还是非手术或冠脉搭桥术(CABG)后的慢性缺血患者,β阻滞剂治疗最明显的益处是通过对β1受体的阻断作用减少心血管终点事件。主要机制如下:①减慢心率,降低收缩压,减弱心室收缩,减少心脏做功;②延长冠状动脉舒张期充盈时间;③提高室颤阈值;④延缓粥样斑块形成;⑤降低斑块破裂风险,稳定斑块;⑥降低心脏破裂风险;⑦缩小心肌梗死范围;⑧降低再梗死率。
2 β阻滞剂在心衰治疗中的地位
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在已经应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的患者中,β阻滞剂(如卡维地洛、美托洛尔、比索洛尔)可使全因死亡率降低35%。最新资料表明,β阻滞剂比索洛尔作为一线药物在降低中重度心衰患者的致残率或死亡率方面,至少与一线药物ACEI同样有效。其获益机制除了改善缺血外,另一个非常重要的作用是抑制β1受体-儿茶酚胺诱导的坏死或凋亡 。但是,具有内在拟交感活性的β阻滞剂(扎莫特罗、布新洛尔、奈比洛尔)的上述有利作用被明显削弱。关于奈比洛尔治疗较年轻患者收缩性心衰的更多前瞻性资料,将有助于判断该药在治疗心衰中的有效性。
3 β阻滞剂在高血压治疗中的地位
英国国家临床优化治疗机构(NICE)和英国高血压学会联合发出的新的高血压治疗建议将β阻滞剂推向了尴尬境地。此建议提出,对高血压患者不应再选用β阻滞剂为一线用药(推荐ACEI为年轻高血压患者的一线用药),尤其强调由于增加糖尿病风险,不主张β阻滞剂与利尿剂联用。但是,Cruickshank教授认为此建议不可取。
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4 β阻滞剂导致的代谢紊乱
β阻滞剂导致的代谢紊乱(脂质、血糖、胰岛素抵抗)是基于β2受体阻滞(也可能是β3受体阻滞)。高选择性β1阻滞剂(如比索洛尔)和具有β2和β3受体内源性拟交感活性(如奈比洛尔)或α受体阻滞作用(如拉贝洛尔)的β阻滞剂可以避免这种代谢紊乱。
5 β阻滞剂对中青年患者的益处
来自Framingham心脏研究和其他大型流行病学调查的最新数据表明,年轻患者舒张性(伴或不伴收缩性)高血压的发生与体重增加或肥胖及外周血管阻力增加密切相关。
年轻患者的中心性肥胖与血管内皮炎症反应及功能障碍、胰岛素抵抗、交感神经活性显著增强以及心输出量增加、心率加快、血压升高相关,β1阻滞剂是拮抗这种血流动力学状态的理想药物。
中心性肥胖、代谢综合征和2型糖尿病都与高肾上腺活性和高心输出量有关。交感神经活性增强与心肌和血管损害、左室肥厚以及缺血事件风险增加密切相关。上述情况适于使用β1阻滞剂,由此可以解释在UKPDS研究中,阿替洛尔带给体重超重且合并糖尿病的中青年高血压患者的益处。虽然有观察性研究提示,药物导致血糖及HbA1C增高会给患者带来风险,但是UKPDS研究(9年)和SHEP研究(14.3年)长期随访结果却不支持上述结果。如医师仍心存疑虑,可应用不引起代谢紊乱的β阻滞剂。
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以往有学者错误地认为,由于β阻滞剂可以轻度增加体重(1~2 kg),所以超重或肥胖患者为使用β阻滞剂的相对禁忌证。但是,大多数中青年高血压患者都伴超重或肥胖,交感神经活性增强,故β1阻滞剂应为其适应证,而不是相对禁忌证。
β1阻滞剂通过减少心输出量来降低血压,对肾素的拮抗可能发挥了重要作用。β2受体阻滞和β1受体的内源性拟交感活性则能削弱其降压的有效性。
年轻的高血压患者应用β1阻滞剂可以逆转心电图和心脏超声诊断的左室肥厚。有研究显示,高选择性β1阻滞剂(阿替洛尔仅为中度选择性)能够逆转左室肥厚,其作用至少与ACEI相同。
在纳入了脉压差相对较小(59~65 mmHg)和体重超重中青年高血压患者的临床试验(MRC轻度高血压试验、IPPPSH、MAPHY、UKPDS)中,β阻滞剂作为一线药物,在预防冠脉事件(在年轻高血压患者中,冠脉事件远多于卒中事件)方面,疗效优于安慰剂和利尿剂,至少同ACEI一样有效。而非选择性β阻滞剂(如普奈洛尔和氧烯洛尔),只对非吸烟患者有益。
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β阻滞剂使年轻和超重高血压患者获益的机制是,降低血压从而降低卒中风险,这一点与利尿剂相同。但β1阻滞剂还可以降低心肌梗死风险,此作用无疑与其抑制长期增强的交感活性对血管的毒性作用有关。
以往对β阻滞剂治疗高血压的所有前瞻性、随机临床研究所做的荟萃分析,由于主要包括了对老年患者的临床试验,因此,所得出“β阻滞剂的疗效欠佳”的结论掩盖了药物在中青年人群中的益处。
6 β阻滞剂对老年高血压患者的益处
老年收缩性高血压主要由年龄增加所致的动脉顺应性降低所致,与动脉病变所致的舒张性高血压不同。这些患者,往往血浆肾素活性低、β受体不敏感、心输出量偏低或正常、动脉顺应性差(脉压增宽),其血流动力学状态不适合将某些β阻滞剂(如阿替洛尔、普奈洛尔)作为一线药物。
β2受体激动剂增加血管顺应性,而β2阻滞剂降低血管顺应性。非选择性β阻滞剂普奈洛尔恶化血管顺应性。阿替洛尔(仅具中等β1受体选择性)对血管顺应性影响不大。高选择性β1阻滞剂(如比索洛尔)及具有内源性拟交感活性的β2和β3受体阻滞剂(如奈比洛尔)或具有α受体阻滞作用的β阻滞剂(如拉贝洛尔)能够改善血管顺应性。
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阿替洛尔可以导致代谢紊乱,不能改善血管顺应性,降低中心收缩压不充分,不能逆转老年患者的左室肥厚,故选择阿替洛尔作为一线药物用于老年收缩性高血压患者治疗并非好的选择。
遗憾的是,在MRC老年高血压试验、HEP、LIFE 和ASCOT研究中,当脉压在70~100 mmHg时,阿替洛尔作为一线用药,在降低老年高血压患者心血管事件方面,疗效不如安慰剂、利尿剂、ACEI和钙通道拮抗剂(CCB)。
小剂量利尿剂一线治疗可以增加血浆肾素活性及交感神经活性,降低脉压,改善血管顺应性,使个体呈现类似于年轻高血压患者的血流动力学状态,该状态适用β阻滞剂治疗。β阻滞剂作为二线治疗药物,在减少老年高血压患者的心血管事件方面,至少同其他药物联合应用一样有效,而且还可以使骨折风险降低30%。
一些荟萃分析,由于不能明确利尿剂或β阻滞剂究竟哪一种是一线研究用药,故其结果将不可避免地掩盖利尿剂作为一线药物、β阻滞剂作为二线药物所带给老年患者心血管的益处。
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7 β阻滞剂在心功能不全治疗中地位
INVEST研究显示,在合并冠状动脉病变的高血压患者中,以阿替洛尔/利尿剂为基础的治疗与以维拉帕米/ACEI为基础的治疗,在预防心血管事件方面一样有效。而且在合并左室功能不全的患者中,前者疗效优于后者。对于缺血性心脏病患者,过度降低舒张压可能增加心肌梗死风险。
在急性和慢性心肌缺血患者中,β阻滞剂仍是一线药物。对心衰患者而言,β阻滞剂曾是ACEI后必不可少的二线药物,现在已经成为一线药物。
总之,β阻滞剂在高血压治疗中的应用显然不像NICE委员会/英国高血压学会所建议的那样,基于以超重或肥胖、伴或不伴糖尿病(脉压<70 mmHg)的年轻高血压患者为目标人群所做的随机对照研究结果,选择β1阻滞剂作为一线药物预防心肌梗死是明智之举,另一可供选择的一线药物为ACEI。避免使用β2受体阻滞将会避免其与吸烟的相互作用而产生的不良问题,而且可以避免诱发2型糖尿病的风险,更不会导致支气管痉挛和(或)性功能障碍。二线治疗药物可以是小剂量利尿剂或二氢吡啶类CCB。对于老年高血压患者(脉压>70 mmHg,提示血管顺应性差),应将利尿剂或二氢吡啶类CCB作为一线药物,β阻滞剂(或ACEI)作为二线药物,应选择可以改善血管顺应性且不引起代谢紊乱的β阻滞剂。对于心肌缺血患者,不论年龄及脉压如何,应选择β阻滞剂作为一线治疗药物。
(参考文献从略), 百拇医药
1 β阻滞剂在缺血性心脏病治疗中的地位
无论心肌梗死后介入治疗患者,还是非手术或冠脉搭桥术(CABG)后的慢性缺血患者,β阻滞剂治疗最明显的益处是通过对β1受体的阻断作用减少心血管终点事件。主要机制如下:①减慢心率,降低收缩压,减弱心室收缩,减少心脏做功;②延长冠状动脉舒张期充盈时间;③提高室颤阈值;④延缓粥样斑块形成;⑤降低斑块破裂风险,稳定斑块;⑥降低心脏破裂风险;⑦缩小心肌梗死范围;⑧降低再梗死率。
2 β阻滞剂在心衰治疗中的地位
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在已经应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的患者中,β阻滞剂(如卡维地洛、美托洛尔、比索洛尔)可使全因死亡率降低35%。最新资料表明,β阻滞剂比索洛尔作为一线药物在降低中重度心衰患者的致残率或死亡率方面,至少与一线药物ACEI同样有效。其获益机制除了改善缺血外,另一个非常重要的作用是抑制β1受体-儿茶酚胺诱导的坏死或凋亡 。但是,具有内在拟交感活性的β阻滞剂(扎莫特罗、布新洛尔、奈比洛尔)的上述有利作用被明显削弱。关于奈比洛尔治疗较年轻患者收缩性心衰的更多前瞻性资料,将有助于判断该药在治疗心衰中的有效性。
3 β阻滞剂在高血压治疗中的地位
英国国家临床优化治疗机构(NICE)和英国高血压学会联合发出的新的高血压治疗建议将β阻滞剂推向了尴尬境地。此建议提出,对高血压患者不应再选用β阻滞剂为一线用药(推荐ACEI为年轻高血压患者的一线用药),尤其强调由于增加糖尿病风险,不主张β阻滞剂与利尿剂联用。但是,Cruickshank教授认为此建议不可取。
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4 β阻滞剂导致的代谢紊乱
β阻滞剂导致的代谢紊乱(脂质、血糖、胰岛素抵抗)是基于β2受体阻滞(也可能是β3受体阻滞)。高选择性β1阻滞剂(如比索洛尔)和具有β2和β3受体内源性拟交感活性(如奈比洛尔)或α受体阻滞作用(如拉贝洛尔)的β阻滞剂可以避免这种代谢紊乱。
5 β阻滞剂对中青年患者的益处
来自Framingham心脏研究和其他大型流行病学调查的最新数据表明,年轻患者舒张性(伴或不伴收缩性)高血压的发生与体重增加或肥胖及外周血管阻力增加密切相关。
年轻患者的中心性肥胖与血管内皮炎症反应及功能障碍、胰岛素抵抗、交感神经活性显著增强以及心输出量增加、心率加快、血压升高相关,β1阻滞剂是拮抗这种血流动力学状态的理想药物。
中心性肥胖、代谢综合征和2型糖尿病都与高肾上腺活性和高心输出量有关。交感神经活性增强与心肌和血管损害、左室肥厚以及缺血事件风险增加密切相关。上述情况适于使用β1阻滞剂,由此可以解释在UKPDS研究中,阿替洛尔带给体重超重且合并糖尿病的中青年高血压患者的益处。虽然有观察性研究提示,药物导致血糖及HbA1C增高会给患者带来风险,但是UKPDS研究(9年)和SHEP研究(14.3年)长期随访结果却不支持上述结果。如医师仍心存疑虑,可应用不引起代谢紊乱的β阻滞剂。
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以往有学者错误地认为,由于β阻滞剂可以轻度增加体重(1~2 kg),所以超重或肥胖患者为使用β阻滞剂的相对禁忌证。但是,大多数中青年高血压患者都伴超重或肥胖,交感神经活性增强,故β1阻滞剂应为其适应证,而不是相对禁忌证。
β1阻滞剂通过减少心输出量来降低血压,对肾素的拮抗可能发挥了重要作用。β2受体阻滞和β1受体的内源性拟交感活性则能削弱其降压的有效性。
年轻的高血压患者应用β1阻滞剂可以逆转心电图和心脏超声诊断的左室肥厚。有研究显示,高选择性β1阻滞剂(阿替洛尔仅为中度选择性)能够逆转左室肥厚,其作用至少与ACEI相同。
在纳入了脉压差相对较小(59~65 mmHg)和体重超重中青年高血压患者的临床试验(MRC轻度高血压试验、IPPPSH、MAPHY、UKPDS)中,β阻滞剂作为一线药物,在预防冠脉事件(在年轻高血压患者中,冠脉事件远多于卒中事件)方面,疗效优于安慰剂和利尿剂,至少同ACEI一样有效。而非选择性β阻滞剂(如普奈洛尔和氧烯洛尔),只对非吸烟患者有益。
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β阻滞剂使年轻和超重高血压患者获益的机制是,降低血压从而降低卒中风险,这一点与利尿剂相同。但β1阻滞剂还可以降低心肌梗死风险,此作用无疑与其抑制长期增强的交感活性对血管的毒性作用有关。
以往对β阻滞剂治疗高血压的所有前瞻性、随机临床研究所做的荟萃分析,由于主要包括了对老年患者的临床试验,因此,所得出“β阻滞剂的疗效欠佳”的结论掩盖了药物在中青年人群中的益处。
6 β阻滞剂对老年高血压患者的益处
老年收缩性高血压主要由年龄增加所致的动脉顺应性降低所致,与动脉病变所致的舒张性高血压不同。这些患者,往往血浆肾素活性低、β受体不敏感、心输出量偏低或正常、动脉顺应性差(脉压增宽),其血流动力学状态不适合将某些β阻滞剂(如阿替洛尔、普奈洛尔)作为一线药物。
β2受体激动剂增加血管顺应性,而β2阻滞剂降低血管顺应性。非选择性β阻滞剂普奈洛尔恶化血管顺应性。阿替洛尔(仅具中等β1受体选择性)对血管顺应性影响不大。高选择性β1阻滞剂(如比索洛尔)及具有内源性拟交感活性的β2和β3受体阻滞剂(如奈比洛尔)或具有α受体阻滞作用的β阻滞剂(如拉贝洛尔)能够改善血管顺应性。
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阿替洛尔可以导致代谢紊乱,不能改善血管顺应性,降低中心收缩压不充分,不能逆转老年患者的左室肥厚,故选择阿替洛尔作为一线药物用于老年收缩性高血压患者治疗并非好的选择。
遗憾的是,在MRC老年高血压试验、HEP、LIFE 和ASCOT研究中,当脉压在70~100 mmHg时,阿替洛尔作为一线用药,在降低老年高血压患者心血管事件方面,疗效不如安慰剂、利尿剂、ACEI和钙通道拮抗剂(CCB)。
小剂量利尿剂一线治疗可以增加血浆肾素活性及交感神经活性,降低脉压,改善血管顺应性,使个体呈现类似于年轻高血压患者的血流动力学状态,该状态适用β阻滞剂治疗。β阻滞剂作为二线治疗药物,在减少老年高血压患者的心血管事件方面,至少同其他药物联合应用一样有效,而且还可以使骨折风险降低30%。
一些荟萃分析,由于不能明确利尿剂或β阻滞剂究竟哪一种是一线研究用药,故其结果将不可避免地掩盖利尿剂作为一线药物、β阻滞剂作为二线药物所带给老年患者心血管的益处。
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7 β阻滞剂在心功能不全治疗中地位
INVEST研究显示,在合并冠状动脉病变的高血压患者中,以阿替洛尔/利尿剂为基础的治疗与以维拉帕米/ACEI为基础的治疗,在预防心血管事件方面一样有效。而且在合并左室功能不全的患者中,前者疗效优于后者。对于缺血性心脏病患者,过度降低舒张压可能增加心肌梗死风险。
在急性和慢性心肌缺血患者中,β阻滞剂仍是一线药物。对心衰患者而言,β阻滞剂曾是ACEI后必不可少的二线药物,现在已经成为一线药物。
总之,β阻滞剂在高血压治疗中的应用显然不像NICE委员会/英国高血压学会所建议的那样,基于以超重或肥胖、伴或不伴糖尿病(脉压<70 mmHg)的年轻高血压患者为目标人群所做的随机对照研究结果,选择β1阻滞剂作为一线药物预防心肌梗死是明智之举,另一可供选择的一线药物为ACEI。避免使用β2受体阻滞将会避免其与吸烟的相互作用而产生的不良问题,而且可以避免诱发2型糖尿病的风险,更不会导致支气管痉挛和(或)性功能障碍。二线治疗药物可以是小剂量利尿剂或二氢吡啶类CCB。对于老年高血压患者(脉压>70 mmHg,提示血管顺应性差),应将利尿剂或二氢吡啶类CCB作为一线药物,β阻滞剂(或ACEI)作为二线药物,应选择可以改善血管顺应性且不引起代谢紊乱的β阻滞剂。对于心肌缺血患者,不论年龄及脉压如何,应选择β阻滞剂作为一线治疗药物。
(参考文献从略), 百拇医药