开发新药 控制结核病
□林明贵 张广宇
结核病疫情上升的重要原因之一就是耐药结核分枝杆菌的广泛流行，尤其是耐多药结核分枝杆菌(MDR-MTB)的出现，导致耐多药结核病(MDR-TB)的暴发流行。近年又出现广泛耐药结核病(XDR-TB)，即在耐多药结核病的基础上出现对任何氟喹诺酮类药物以及三种二线注射药物(硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中至少一种具有耐药性，给结核病的控制带来了更大的困难，使全球结核病的疫情愈加严峻。耐药结核病的发生与流行，将使目前的结核病治疗方法失去效力，从而使结核病重新成为不治之症，故而开发新型有效的抗结核药物成为防治结核病的关键措施之一。
利福霉素类 自1962年利福平第一次应用于临床后，利福霉素类药物在结核病的治疗过程中一直占有重要位置，其研究工作十分活跃。近年来新开发的利福布丁是螺哌啶利福霉素S的衍生物，主要用于耐药结核杆菌和非结核分枝杆菌病的治疗。
近年来国外合成了大量苯并噁嗪利福福霉素新的衍生物，其中以日本钟渊公司研制了一系列3＇-羟基-5氨基苯并噁嗪利福福霉素最为突出，通过研究发现，这些化合物对结核杆菌的抗菌活性明显优于利福平，目前最有希望的化合物为3＇-羟基-5＇-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福福霉素(rifalazil)，亦称KRM-1648。另一个新的半合成利福霉素是利福美坦(rifametane，SPA-S-565)，据报道其抗菌谱及活性与利福平相当，现处于Ⅱ期临床试验阶段。另外还有许多哌啶类长效利福霉素处于研究阶段，如CGP27557、CGP29861、CGP7040等，其中以CGP7040最有希望，体外试验表明其对利福平敏感的结核杆菌的抗菌活性是利福平的4~8倍。
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氟喹诺酮类 此类药物对巨噬细胞内外的结核杆菌均有活性，同时对非结核分枝杆菌亦有作用。它的主要优点是通过胃肠道易吸收，消除半衰期长，组织穿透性高，分布容积大，不良反应相对较小，适合长程给药。近年来研究较多的药物有环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、格帕沙星等。其中左氧氟沙星(levofloxacin)在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高，而且不良反应发生率只有2.77%，因此有良好的抗菌活性、优良的药代动力学及较高的安全性和与其他抗结核药协同作用，是治疗耐多药结核病的首选药物。莫西沙星(moxifloxacin)作为第四代氟喹诺酮类药物，对快速繁殖期结核分枝杆菌的抗菌活性优于左氧氟沙星，而对静止期的抗菌效果略低于左氧氟沙星。常用于复治及耐多药结核病的治疗。另有报道由日本第一制药株式会社开发的第四代氟喹诺酮类药物西他沙星，动物实验具有良好的抗结核杆菌活性，尚有待于进一步研究。
新大环内酯类 此类药物是内酯环大小或取代类型与红霉素不同的半合成衍生物，其抗结核杆菌活性高于红霉素，与利福平、异烟肼合成有协同作用，临床主要用于非结核分枝杆菌和耐多药结核杆菌感染者的治疗，主要衍生物有甲红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等，其中以罗红霉素的抗结核杆菌活性最强，克拉霉素次之。
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氨基糖苷类 此类药物中应用较多的有阿米卡星、异帕米星、卷曲霉素、巴龙霉素等。其中阿米卡星是卡那霉素引入氨基羟丁酰链的半合成品，抗结核杆菌的活性高于卡那霉素，同时其毒副作用明显低于卡那霉素，故现临床上已将其取代，主要用于耐药结核杆菌感染者的治疗。异帕米星是庆大霉素B和卡那霉素A的结合物，对耐阿米卡星的结核杆菌有效。卷曲霉素与阿米卡星呈单向耐药，当出现阿米卡星耐药时，应采用卷曲霉素治疗。巴龙霉素是从链霉素培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，与链霉素和卡那霉素交叉耐药，主要用于耐多药结核病的治疗。
吡嗪酰胺类 吡嗪酰胺是传统的一线抗结核药物，近来对其杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison的新推论，虽然结核病治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH值下降，部分细菌生长受到抑制，此时吡嗪酰胺较异烟肼更具有杀菌作用。所以在短程化疗的开始2~3个月加用吡嗪酰胺是必须的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研究新的吡嗪酰胺类衍生物，如吡嗪酸正辛酯、叔丁酰氧基甲酯、硫代酰胺与硫代酰脲等衍生物，但尚未找到具有开发前景的药物。
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氨硫脲衍生物 氨硫脲又名胺苯硫脲，由于疗效差、不良反应多，已很少在临床应用。最近新合成了几种氨硫脲衍生物，其中2-乙酰喹啉-N4-吡咯烷氨硫脲抗菌活性优于氨硫脲。另外乙烯基甲基甲酮氨硫脲在小鼠实验性结核病的治疗中显示较好的疗效。
吩嗪类 这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病的治疗，其中对氯法齐明的研究最多。该药通过与结核杆菌DNA结合抑制转录，从而抑制其生长，另外与β-干扰素合用可恢复吞噬细胞的吞噬作用，但氯法齐明可引起威胁生命的腹痛和器官损害，因此临床应用受到限制。
吡咯类 吡咯类药物是抗真菌药，最近发现它们也具有抗结核杆菌的活性。双氯苯咪唑具有较强的抗结核杆菌活性，BM212结构新颖，是吡咯类药物中抗结核活性较强的一个，且不会与一线抗结核药物产生交叉耐药性。
吩噻嗪类 吩噻嗪类药物原为抗精神病用药，经研究发现如氯丙嗪、硫醚嗪及三氟拉嗪等也具有抗结核活性，其抗结核作用主要与结核杆菌中存在钙调节蛋白样蛋白有关，因为吩噻嗪类为钙调节蛋白拮抗剂。氯丙嗪的浓度在0.23~3.6微克/毫升时可以抑制巨噬细胞内的结核杆菌，并增强链霉素、异烟肼、吡嗪酰胺等药物对细胞内结核杆菌的作用。三氟拉嗪为吩嗪的哌嗪衍生物，对结核杆菌具有一定的抗菌活性。
以上虽介绍了几大类药物在抗结核病治疗方面的研究进展，但实际上与结核病临床实践工作中的需要，特别是耐药结核病的治疗仍有相当大的距离，随着人们对结核病的不断关注和研究者的努力，已发现了很多具有较高抗结核活性的新化合物，同时抗结核药物新靶点的发现、全新作用机制抗结核药物的筛选以及结核治疗的靶向给药系统等研究为结核病的治疗带来了新的希望。为了控制结核病，尤其是耐药结核病，开发、研制新型高效的抗结核药物已成为全球性的迫切任务。
(作者单位：解放军总医院第二附属医院全军结核病研究所), http://www.100md.com
结核病疫情上升的重要原因之一就是耐药结核分枝杆菌的广泛流行，尤其是耐多药结核分枝杆菌(MDR-MTB)的出现，导致耐多药结核病(MDR-TB)的暴发流行。近年又出现广泛耐药结核病(XDR-TB)，即在耐多药结核病的基础上出现对任何氟喹诺酮类药物以及三种二线注射药物(硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中至少一种具有耐药性，给结核病的控制带来了更大的困难，使全球结核病的疫情愈加严峻。耐药结核病的发生与流行，将使目前的结核病治疗方法失去效力，从而使结核病重新成为不治之症，故而开发新型有效的抗结核药物成为防治结核病的关键措施之一。
利福霉素类 自1962年利福平第一次应用于临床后，利福霉素类药物在结核病的治疗过程中一直占有重要位置，其研究工作十分活跃。近年来新开发的利福布丁是螺哌啶利福霉素S的衍生物，主要用于耐药结核杆菌和非结核分枝杆菌病的治疗。
近年来国外合成了大量苯并噁嗪利福福霉素新的衍生物，其中以日本钟渊公司研制了一系列3＇-羟基-5氨基苯并噁嗪利福福霉素最为突出，通过研究发现，这些化合物对结核杆菌的抗菌活性明显优于利福平，目前最有希望的化合物为3＇-羟基-5＇-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并噁嗪利福福霉素(rifalazil)，亦称KRM-1648。另一个新的半合成利福霉素是利福美坦(rifametane，SPA-S-565)，据报道其抗菌谱及活性与利福平相当，现处于Ⅱ期临床试验阶段。另外还有许多哌啶类长效利福霉素处于研究阶段，如CGP27557、CGP29861、CGP7040等，其中以CGP7040最有希望，体外试验表明其对利福平敏感的结核杆菌的抗菌活性是利福平的4~8倍。
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氟喹诺酮类 此类药物对巨噬细胞内外的结核杆菌均有活性，同时对非结核分枝杆菌亦有作用。它的主要优点是通过胃肠道易吸收，消除半衰期长，组织穿透性高，分布容积大，不良反应相对较小，适合长程给药。近年来研究较多的药物有环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、格帕沙星等。其中左氧氟沙星(levofloxacin)在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高，而且不良反应发生率只有2.77%，因此有良好的抗菌活性、优良的药代动力学及较高的安全性和与其他抗结核药协同作用，是治疗耐多药结核病的首选药物。莫西沙星(moxifloxacin)作为第四代氟喹诺酮类药物，对快速繁殖期结核分枝杆菌的抗菌活性优于左氧氟沙星，而对静止期的抗菌效果略低于左氧氟沙星。常用于复治及耐多药结核病的治疗。另有报道由日本第一制药株式会社开发的第四代氟喹诺酮类药物西他沙星，动物实验具有良好的抗结核杆菌活性，尚有待于进一步研究。
新大环内酯类 此类药物是内酯环大小或取代类型与红霉素不同的半合成衍生物，其抗结核杆菌活性高于红霉素，与利福平、异烟肼合成有协同作用，临床主要用于非结核分枝杆菌和耐多药结核杆菌感染者的治疗，主要衍生物有甲红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等，其中以罗红霉素的抗结核杆菌活性最强，克拉霉素次之。
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氨基糖苷类 此类药物中应用较多的有阿米卡星、异帕米星、卷曲霉素、巴龙霉素等。其中阿米卡星是卡那霉素引入氨基羟丁酰链的半合成品，抗结核杆菌的活性高于卡那霉素，同时其毒副作用明显低于卡那霉素，故现临床上已将其取代，主要用于耐药结核杆菌感染者的治疗。异帕米星是庆大霉素B和卡那霉素A的结合物，对耐阿米卡星的结核杆菌有效。卷曲霉素与阿米卡星呈单向耐药，当出现阿米卡星耐药时，应采用卷曲霉素治疗。巴龙霉素是从链霉素培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，与链霉素和卡那霉素交叉耐药，主要用于耐多药结核病的治疗。
吡嗪酰胺类 吡嗪酰胺是传统的一线抗结核药物，近来对其杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison的新推论，虽然结核病治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH值下降，部分细菌生长受到抑制，此时吡嗪酰胺较异烟肼更具有杀菌作用。所以在短程化疗的开始2~3个月加用吡嗪酰胺是必须的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研究新的吡嗪酰胺类衍生物，如吡嗪酸正辛酯、叔丁酰氧基甲酯、硫代酰胺与硫代酰脲等衍生物，但尚未找到具有开发前景的药物。
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氨硫脲衍生物 氨硫脲又名胺苯硫脲，由于疗效差、不良反应多，已很少在临床应用。最近新合成了几种氨硫脲衍生物，其中2-乙酰喹啉-N4-吡咯烷氨硫脲抗菌活性优于氨硫脲。另外乙烯基甲基甲酮氨硫脲在小鼠实验性结核病的治疗中显示较好的疗效。
吩嗪类 这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病的治疗，其中对氯法齐明的研究最多。该药通过与结核杆菌DNA结合抑制转录，从而抑制其生长，另外与β-干扰素合用可恢复吞噬细胞的吞噬作用，但氯法齐明可引起威胁生命的腹痛和器官损害，因此临床应用受到限制。
吡咯类 吡咯类药物是抗真菌药，最近发现它们也具有抗结核杆菌的活性。双氯苯咪唑具有较强的抗结核杆菌活性，BM212结构新颖，是吡咯类药物中抗结核活性较强的一个，且不会与一线抗结核药物产生交叉耐药性。
吩噻嗪类 吩噻嗪类药物原为抗精神病用药，经研究发现如氯丙嗪、硫醚嗪及三氟拉嗪等也具有抗结核活性，其抗结核作用主要与结核杆菌中存在钙调节蛋白样蛋白有关，因为吩噻嗪类为钙调节蛋白拮抗剂。氯丙嗪的浓度在0.23~3.6微克/毫升时可以抑制巨噬细胞内的结核杆菌，并增强链霉素、异烟肼、吡嗪酰胺等药物对细胞内结核杆菌的作用。三氟拉嗪为吩嗪的哌嗪衍生物，对结核杆菌具有一定的抗菌活性。
以上虽介绍了几大类药物在抗结核病治疗方面的研究进展，但实际上与结核病临床实践工作中的需要，特别是耐药结核病的治疗仍有相当大的距离，随着人们对结核病的不断关注和研究者的努力，已发现了很多具有较高抗结核活性的新化合物，同时抗结核药物新靶点的发现、全新作用机制抗结核药物的筛选以及结核治疗的靶向给药系统等研究为结核病的治疗带来了新的希望。为了控制结核病，尤其是耐药结核病，开发、研制新型高效的抗结核药物已成为全球性的迫切任务。
(作者单位：解放军总医院第二附属医院全军结核病研究所), http://www.100md.com