胰岛β细胞衰竭与2型糖尿病
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马忠民,美国华人糖尿病学会秘书长,美国纽约大学西奈山医学院糖尿病研究中心副教授;1982年获复旦大学生物学系学士学位,1986年考取中美生物化学联合招生计划,1992年获圣路易斯大学医学院生物化学及分子生物学系博士学位,1993年于华盛顿大学医学院病理系继续博士后研究;2001年就聘于纽约大学西奈山医学院糖尿病研究中心,研究方向为胰岛素分泌的调控及胰岛细胞衰竭的分子细胞学机制,发表学术论文40余篇。主要学术贡献:①首次从胰岛细胞克隆Ca2+非依赖型磷酸酶;②证明Ca2+非依赖型磷酸酶对胰岛素分泌的调控作用;③证明线粒体膜氧化在胰岛细胞衰竭中的作用;④揭示细胞膜对细胞生长周期调控的分子机制。
胰岛素是由胰岛β细胞分泌的控制机体能量平衡的最重要激素。胰岛β细胞能感应血糖浓度的高低及变化,并通过迅速释放胰岛素将血糖浓度控制在适当范围。可想而知,对机体来说,胰岛β细胞的功能正常与否极为重要。
胰岛β细胞补偿机制
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·β细胞扩增是补偿主要机制
·胰岛素/ IGF-1传递系统至关重要
胰岛β细胞具有很强的可塑性。它的功能除了随着诱导物的本质、量及摄入途径而变化外,还随胰岛素敏感性而改变。例如,在妊娠和肥胖的情况下,由于胰岛素敏感性下降、或者说胰岛素抵抗(IR)的出现,胰岛β细胞通过增加胰岛素分泌或自身的增生来满足组织的需求。这种机制称为胰岛细胞的补偿机制。补偿机制正常与否直接关系到血糖浓度的控制。一般来说,IR启动了胰岛β细胞补偿机制,从而将血糖控制在正常范围(图1)。
胰岛β细胞的补偿机制可归纳为胰岛素分泌量的增加和胰岛β细胞数量的增多。由于现有的胰岛β细胞对增加胰岛素分泌量的作用有限,所以胰岛β细胞增多是补偿的主要机制。这已在妊娠和肥胖者中得到充分证明。例如,ob/ob肥胖小鼠由于胰岛 β细胞扩增,胰岛可增大3~5倍,血胰岛素水平比正常值可高出5倍以上。
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胰岛 β细胞扩增是正常的生理反应,对其机制的揭示是当前的重点研究课题。胰岛β细胞扩增的分子机制尚不清楚,但基因敲除小鼠模型研究证实,胰岛素/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)信息传递系统至关重要。激活胰岛素/IGF-1受体导致胰岛素受体底物(IRS)-2 的磷酸化,进一步激活下游分子如磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B(PKB/Akt),促使β细胞增生。当把IRS-2或PKB/Akt基因敲除后,胰岛β细胞不能增生,小鼠很快患上糖尿病。另外,激活胰高血糖素样肽-1(GLP-1)信息传递系统也可促使β细胞增生。
胰岛β细胞衰竭
·胰岛β细胞衰竭是糖尿病致病机制的中心
·揭示其机制是治愈2型糖尿病的关键
现已证明,胰岛β细胞衰竭是糖尿病致病机制的核心。IRS-1和IRS-2是胰岛素受体的底物,前者主要调控细胞吸收葡萄糖,后者主要调控细胞生长。 一项基因敲除小鼠模型研究显示,当把IRS-1基因敲除后,小鼠只有轻微IR,解剖发现该小鼠胰岛增大且功能接近正常;但IRS-2基因敲除的小鼠死于糖尿病,解剖证明其胰岛严重缩小。另一个例子来自对人的胰岛研究:研究人员从124例尸体解剖中发现,不论是肥胖还是消瘦的2型糖尿病患者,胰岛β细胞数量均减少了约50%。更进一步的研究发现,胰岛β细胞数量的减少是由细胞凋亡所致。从而,在这项被称为里程碑的研究中,胰岛β细胞衰竭是糖尿病致病的核心理论,在人体中得到证明。
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揭示胰岛β细胞衰竭的机制是治愈2型糖尿病的关键,也是当前的重点研究课题之一。从遗传学角度讲,在这20%~30% 的IR个体中,他们的胰岛β细胞易受损伤、倾向于患糖尿病。虽然存在个体差异,但活性氧簇(ROS)增多、线粒体损伤、脂毒性、炎症因子水平增高、糖毒性以及细胞内质网负载过重可能是造成胰岛β细胞衰竭的原因和机制。
笔者的实验室主要研究ROS造成的线粒体损伤在胰岛β细胞衰竭中的作用并力图揭示细胞的自我修复机制。细胞线粒体是细胞的能源工厂,不但调控胰岛素分泌,还可控制细胞凋亡。线粒体会产生大量ROS,ROS可氧化线粒体内膜的主要成分心磷脂,从而直接启动细胞凋亡。笔者的研究证明,胰岛β细胞的Ca2+非依赖型磷酸酶增进胰岛素分泌和抑制ROS诱导的细胞凋亡,这项研究对提高胰岛β细胞功能和抗损伤能力的意义重大。
2型糖尿病治疗方案与药物开发
·早期使用胰岛素是糖尿病治疗的关键
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·GLP-1、DPP-4抑制剂类药物已获准用于糖尿病治疗
2型糖尿病曾被称为胰岛素非依赖型糖尿病。以往常在糖尿病后期,患者才使用胰岛素。当2型糖尿病被确认为是由胰岛β细胞逐渐衰竭而导致胰岛素缺失和高血糖症的一种病症后,如何保护胰岛β细胞便成为糖尿病治疗的关键。
近年,在2型糖尿病治疗方案中,最大的改进是,美国糖尿病学会(ADA)建议一旦患者被确诊为高血糖,就应尽早使用胰岛素。有研究证明,当患者被确诊为糖尿病时,体内胰岛细胞功能已下降了75%。但在IGT或糖尿病早期,多数胰岛细胞的功能有可能恢复。及早使用胰岛素,不但可迅速解除糖毒性和脂毒性对胰岛细胞的损伤作用,而且可减轻未受损胰岛细胞的负荷,使受损胰岛细胞得以修复并恢复功能。所以,早期使用胰岛素是糖尿病治疗的关键。
在糖尿病药物的开发上,重点针对胰岛β细胞的功能改善及再生。例如,对胰岛素仍在继续开发之中,除不同剂量、长效/短效制剂外,胰岛素的摄入途径也在不断改善,如现在常用的胰岛素泵,可随体内血糖的变化释放胰岛素。2006年,美国FDA批准了通过呼吸道摄入的胰岛素Exubera(该药已于2007年10月撤市)。此外,对GLP-1的开发研究和临床试验证明, GLP-1可改善胰岛β细胞功能并使胰岛β细胞再生。2005年,美国FDA批准了GLP-1类药物Byetta用于糖尿病的治疗。GLP-1降解酶二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂Sitagliptin也于2006年获美国FDA批准使用。
图1 2型糖尿病是胰岛β细胞衰竭的结果
一般来说,糖尿病始于IR,当IR发生时,胰岛β细胞补偿机制随之启动。在有IR的群体中,70%~80%个体由于胰岛β细胞补偿机制没有受到损伤,所以糖耐量正常(NGT),血糖浓度控制在正常范围。只有在20%~30% IR个体中胰岛β细胞补偿机制受到不同程度损伤,致使胰岛β细胞逐渐衰竭,轻者糖耐量异常(IGT),重者则导致空腹血糖增高(IFG)而发展成糖尿病。, http://www.100md.com