朱砂、雄黄: 当红，当黄？
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朱砂、雄黄入药的历史可以追溯到2000多年前——在中国第一部药典《神农本草经》中，朱砂、雄黄就分别被列为上、中之品。在最新一版《中国药典》收载的中成药中，6%的成方制剂中含有朱砂、雄黄，可见其临床应用范围之广泛。
国人有把部分含朱砂、雄黄的中药制剂当作保健药品使用的习惯，长期、超量服用的现象时有发生。目前，出现的因服用含有这两种药物的中药制剂而引起的不良反应的病例报告数量逐渐增多，而此类中药又屡屡被国外的药品监管部门查禁。这些事实都在督促着中医药界不断反思：如何看待和使用沿用了2000年的朱砂、雄黄；如何确定其药用价值。
启动朱砂、雄黄再评价研究，不仅关系到朱砂、雄黄的药用前景，更关系到科学地评价和使用传统中药这一宏大命题。
□文/图 本报记者 崔昕
患者困惑：说不明的说明书
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因为工作压力大，26岁的女孩小王的脸上经常会长出一些小痘痘，有时还会口舌生疮、便秘。
为了缓解这些症状，社区医生给小王开了一盒牛黄解毒片。在第一次服用并产生明显效果之后，小王便把牛黄解毒片当作了缓解压力、改善症状的良药，后来还自己增加药量，最多的时候每天吃到了10片，一直吃了两年。
慢慢地，小王发现自己的手脚因为皮肤角质化而变得僵硬，黑黯，并出现黑斑，再加上时常出现的头晕、恶心、乏力、低烧，这个年轻的女孩被折磨得面目全非。
在一位行医经验丰富的皮肤科老专家的建议下，小王去医院验了血。可检验结果大大出乎小王的意料：体内砷含量超过正常人的50倍，而且其肝、肾功能已经开始衰竭。
医生告诉她，其长期服用的牛黄解毒片里含有雄黄，当中的主要成分就是二硫化二砷。由于长期超量服用，造成了砷中毒。小王没有想到，她吃的“解毒”片却成了“致毒”药。
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悬壶30余年、曾经诊治过很多疑难杂症的北京中医药大学的姜良铎教授也是首次看到这样的病例。
考虑到小王肝、肾功能衰竭，无法服用西药排毒，姜良铎教授花了两年的时间，凭借自己30余年的行医经验，终于一点点地为小王排出了体内的砷毒，成功恢复了她衰竭的肝、肾功能。
然而，让小王感到困惑的是，她曾经很认真地阅读过牛黄解毒片的说明书，但上面并没有服药的时间和剂量的限定，也没有长期服用可能中毒的警示。
老委员质疑：自相矛盾的《药典》
担任过20年政协委员的周超凡曾在全国政协会议上提出要注意中药注射剂不良反应问题，而一度引起了社会普遍关注，最终促成有关部门大幅提升了中药注射剂的质量标准。
为了弄清朱砂、雄黄的药用情况，70岁的周超凡带着研究人员用了几个月的时间，全部手工检索出了我国现行4大国家药物标准中含朱砂、雄黄的成方制剂数量及朱砂、雄黄的含量，但检索结果让他非常担忧。
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周超凡介绍说，《中国药典》曾两次大幅降低朱砂、雄黄的用法和用量，规定汞的含量为微克级水平，砷的含量为纳克级水平。但实际上，《中国药典》对朱砂、雄黄的相关规定却有点自相矛盾，虽然降低了临床用药剂量，却没有降低其在中成药中的含量。在含有朱砂、雄黄的440种中成药中，还有230种超过现行《中国药典》规定用量，这其中包括安宫牛黄丸、紫雪丹、六神丸、再造丸、牛黄清心丸等一大批著名中成药及至宝锭、小儿惊风散等一部分儿科常用药品。尤其值得注意的是，相关中成药的说明书中竟然没有儿童服用剂量的说明，在使用注意事项和不良反应等方面也缺乏必要的提示和说明。
更让周超凡忧虑的是，大量的方剂中，含量测定以朱砂为指标的只有27种，以雄黄为指标的只有1种。而《新药标准》中，由于收载的此类成方制剂只有组成药物名称，没有组成药物剂量，导致多项指标无法计算。此外，有82种含朱砂、雄黄的成方制剂根本就没有鉴别方法。
药物鉴别是识别药品真伪的依据，含量测定也是控制药品质量最基本的指标之一。朱砂所含的汞、雄黄所含的砷，均属有毒元素，如此之多的成方不测其含量，也不进行真伪鉴别，周超凡感叹，药品质量又该如何保证？
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探索发现：“神农”错了
《神农本草经》中，朱砂被列为上品，认为其无毒，主身体五脏百病，可养精神，安魂魄；雄黄为中品，主寒热、恶疮、死肌、疽痔等。
周超凡说，通过文献检索发现，除了《神农本草经》首论朱砂无毒之后，像《名医别录》、《开宝本草》、《证类本草》、《本草纲目》这类著名的医药典籍都认为其无毒。但后来的《景岳全书》、《吴普本草》等却指出朱砂有毒。当然，《本草纲目》虽然认为朱砂无毒，却强调“入火则热而有毒，能杀人”。而古文献中雄黄有毒的记载则随处可见，且注明“外用易见其长，内服难免其无害，凡在服饵，中病乃已，毋尽剂也。”
2001年，科技部制定了“95攀登计划”课题(有关目前亟待解决的关键共性问题)，其中的一个研究方向便是中药当中重金属和矿物质是否有药效学作用。
中国中医科学院中药复方新药开发国家工程研究中心主任叶祖光研究员代表单位参加了投标，同时竞标的还有中国医学科学院药用植物所和广州中医药大学。由于三家研究单位的科研力量和水平不相上下，管理部门决定进行第二轮竞争，科研人员俗称其为“打擂台”，即先做一段工作，再根据进展结果招标。在二次招标过程中，叶祖光带领的研究小组最终竞标成功，其当时选择的研究目标便是安宫牛黄丸。
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在叶祖光看来，选择安宫牛黄丸进行研究极富示范意义。因为安宫牛黄丸在国内外知名度较高，疗效确切，而且既含有重金属、又有矿物质(朱砂、雄黄)。
通过研究，叶祖光及其研究小组发现，现行的《中国药典》把检测到的汞和砷都确定为有毒成分的测定方法并不合理。比如，服用了安宫牛黄丸的实验大鼠的粪便中被测到了99%的砷和98.5%的汞，这说明朱砂、雄黄中的主要成分硫化汞和二硫化二砷是不被机体吸收的无效、无毒成分。研究同时表明，朱砂、雄黄中所含毒性和生物活性的成分为酸可溶性的汞和砷，但其所占比例极小。
为了从药效学的角度进行研究，他们将去除朱砂、雄黄的简易方与安宫牛黄丸原方进行比较研究，其实验研究的结果出人意料——在镇静、解热、催醒、抗惊厥的实验室研究中，简易方与原方疗效并没有显著性差异。
但叶祖光还是不能轻言取消朱砂、雄黄入药，他需要更为深入的实验研究和临床研究的数据支撑。遗憾的是，叶祖光的研究没再继续下去，原因是，没有经费了。
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权宜之计：药企的鸵鸟策略
早在上个世纪80年代末至90年代初，国外有药监部门查出中国出口的中药中汞、砷等重金属含量超标，而相关国内的中药生产厂家拿不出像样的实验和临床研究数据证明其药物的安全性。因此，含朱砂、雄黄的中成药在出口过程中被大批的退货或整批销毁的情况时有发生，这对我国中药的声誉带来了不良的影响。
针对这些现状，国家科技部决定对中药中的重金属和矿物质进行立项研究，并将其确定为国家“95攀登计划”。
不过，研究周期的漫长与企业的市场焦虑，让我国的一些中药厂家选择了一条更为“便捷”的方式——采取“双轨制”策略，即在出口的中成药中去除朱砂、雄黄，而在国内销售的此类药品则依原来配方生产。有专家把这种不能正视问题的解决方式比喻为只顾头不顾尾的“鸵鸟策略”。
双轨制在短期内解决了我国中药的出口问题，国外的药品监管部门也没有再找这些出口中药企业的“麻烦”，但中药重金属和矿物药入药的药效和安全性问题却在无形当中被忽略了。
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虽然叶祖光的研究还曾得到过2005年度中华中医药学会科技进步二等奖，但由于缺少经费的支持，他只好早早结题了。
对于研究工作的中止，叶祖光感到非常惋惜，因为中药当中重金属和矿物药的安全性问题并没有得到真正解决。如果这类问题再次浮出水面，国家或者企业也许会再重新立项研究，而彼时其他科研人员很可能会把叶祖光们曾经做过的实验再做一遍——缺乏持续性的研究，只能是低水平的重复而已。
深度思索：利与弊之间
相对于一些药企的一废了之，中医药专家对于朱砂、雄黄的态度则谨慎得多。
周超凡介绍说，以前之所以将有毒的朱砂、雄黄入药，是因为当时历史条件的局限，由于缺乏镇静安神的药物和抗生素，因此具有镇静安神作用的朱砂、能够解毒避秽的雄黄的药用价值相对明显。然而，在目前镇静安神的药物较多、安全性也越来越高、抗生素的研究突飞猛进的条件下，朱砂、雄黄是否在中成药还有其应用价值则需要重新评估了。
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“但从青蒿中发现被世界公认的抗疟名药青蒿素、从人人喊打的雄黄中发现治疗急性早幼粒细胞白血病的新药中又可以看出，传统药物是非常珍贵的，没有认真地进行深入地研究，切莫轻言存废。”周超凡说。
北京中医药大学教授、国家药典委员会第八届中医专业委员会主任委员高学敏认为，现在谈朱砂、雄黄的存、废都缺乏科学的证据，不能草率地下结论，而需进一步深入的研究。由于此类研究有很强的公益色彩，高学敏呼吁国家应尽早立项进行研究。
2007年“两会”期间，33个政协委员联合签名提案，要求加强朱砂、雄黄药用价值的再评价。该提案很快得到了国家食品药品监管局的答复，称将加快启动对已上市药品的再评价，并将加强对含朱砂、雄黄中药新药的注册管理。周超凡对此答复十分满意，认为现在最要紧的是一步步落实。
周超凡介绍说，目前含有朱砂、雄黄的品种有400多个，都进行研究难度较大，可以借签WHO在对其《基本药物示范目录》中一些临床使用多年，但很难找到疗效和安全性的相关证据，如果进行完整的系统评价需要大量资金，又不可行的药物，采取广泛咨询，将其列入“调出程序快速通道”的方式，解决大部分含朱砂、雄黄药物中朱砂、雄黄的存留问题。而对含有朱砂、雄黄的十几种名贵中成药，再进行系统、深入的研究。
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高学敏把有毒的药物比喻成脱缰的野马，认为如果研究深入，有毒中药的毒性是可以被“驯服”而为我所用的。一旦掌握了其使用方法，趋利避害，这类毒性药物往往能够治大病，起沉疴。以中药马钱子为例，由于中医对有大毒的马钱子的毒性认识清楚，严格按炮制工艺生产和使用，马钱子在治疗肌肉萎缩和肌无力等疑难杂症中有较好的疗效，最终变害为宝。
叶祖光强调，在重金属、矿物药的使用上，应该认真地权衡利弊，对于一些特殊人群如孕妇、儿童、老人要格外慎重。
其实，将重金属用于疾病治疗并非中医的专利，常用的化疗药顺铂就是重金属。叶祖光认为：“加强对这类中药的研究力度尤其重要，不要等到人家根据我们的经验发现了治疗重大疾病的作用时，我们还在为其安全性问题而裹足不前。”
叶祖光及其科研团队曾经建立了一种简便、快速的汞、砷络合物合成方法，为含有重金属、矿物质的中药新产品研究和开发提供了一条可行的方法和途径，也为以少量的汞盐或砷盐或汞、砷络合物代替原来的大量的朱砂和雄黄来解决重金属和矿物质含量超标提供了依据和可能。
周超凡认为，这种既保留朱砂、雄黄的药用价值，又避免重金属和矿物质危害的研究思路值得提倡。
不故步自封，墨守成规，一味依照以前的经验沿用朱砂、雄黄，而是依据现代化的研究手段，使宝贵的传统经验得到充分的继承和发扬——这是每个接受采访的中医药专家的期待。, http://www.100md.com