炎性肠病的10个未解之谜
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英国利物浦大学Watson等针对炎性肠病(IBD)目前研究现状,提出了尚难回答的10大问题,这些问题涉及IBD的流行病学和临床过程。Watson等就每个问题请教了所涉及领域的权威专家,并将专家观点进行了提炼浓缩,该文章发表于Gut 2008年4月期。
10个问题如下:
1.如何解释IBD发生的地域差异?
2.为什么阑尾炎与溃疡性结肠炎发生危险降低相关?
3.为什么吸烟加重克罗恩病但对溃疡性结肠炎有保护作用?
4.为什么克罗恩病会发生透壁炎症,而溃疡性结肠炎的炎症则局限于黏膜?
5.克罗恩病与溃疡性结肠炎是两种不同的疾病吗?
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6.为什么克罗恩病在整个消化道呈跳跃性病变?
7.克罗恩病腔外临床的意义是什么?
8.决定炎性肠病首次发作及复发时间的因素是什么?
9.为什么克罗恩病术后复发通常发生于乙状结肠吻合口处?
10.为什么IBD某些肠外表现与疾病进展相关,一些则无关?
关于吸烟
许多看似合理的假说试图解释吸烟与IBD的关系,但均未得到证实。吸烟的这一“双重身份”可能就是其对小肠和大肠不同影响的结果。
克罗恩病(CD)患者巨噬细胞功能异常,吞噬作用受损是致病因素。吸烟者肺部巨噬细胞受损,其肠道巨噬细胞也受损。吸烟产生的一氧化碳会加重CD患者的微血管异常。此外,T细胞凋亡不充分是CD炎症持续存在的原因,亚硝胺4-(甲基亚硝胺)-1-(3-吡啶)-1-丁酮(NNK)是吸烟时产生的最强致癌物,其通过原癌基因和bcl-2磷酸化进一步抑制T细胞凋亡。
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与以上相反,溃疡性结肠炎(UC)患者结肠上皮细胞过度凋亡可能是重要致病因素。在这种情况下,吸烟的抗凋亡作用是有益的。一氧化碳通过白介素(IL)-10介导抗炎作用,但在IL-10基因敲除结肠炎小鼠模型中,其也可通过诱导血红素-氧化酶1,发挥有益作用。其进一步有益作用可能是通过增加黏蛋白生成,降低IL-8表达或抑制肿瘤坏死因子(TNF)的生成来实现。
总之,吸烟对IBD的影响可能是损害血管灌注加重慢性炎症以及改善急性结肠炎的矛盾作用的总和。
关于首发及复发时间
明确IBD的确切发作时间非常困难。CD通常于青少年时期患严重感染性疾病时发作,这些感染性疾病包括扁桃体炎、阑尾炎、单核细胞增多症和霍奇金淋巴瘤,此时也是所谓的“下消化道扁桃体”——Peyer’s斑和淋巴样滤泡数量最多、最活跃的时候。肠道病毒侵入Peyer’s斑可能导致易感宿主的最初损伤。复发可发生于停药之后,有可能出现沉降率加快,CRP或黏膜TNF浓度增高,这些均是炎症持续的证据。有许多研究提示IBD复发有季节性。此外动物和临床流行病学研究也支持心理应激在IBD复发中的作用。
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关于肠外表现
IBD最常见的肠外表现累及关节、眼部,还有皮肤表现如结节性红斑和坏疽性脓皮病。肠外表现的病因考虑与遗传易感性和暴露于腔内细菌量有关。IBD活动期肠道通透性增加,导致更多的细菌抗原被提呈于全身免疫系统,这可能是某些肠外表现与IBD疾病活动性相关的原因。
曾有研究表明,累及关节和眼部的肠外表现与6号染色体短臂的HLA位点强相关。如外周关节炎常见于携带HLA-DRB1*0103的IBD患者,由于MHCⅡ分子与抗原呈递有关,这一关系进一步提示腔内抗原在肠外表现发生机制中起重要作用。
与此相反,强直性脊柱炎(AS)的进展与肠道疾病活动性无关,AS发病与HLA-B*27强相关,细菌可能在IBD相关AS发作时发挥重要作用,但当疾病一旦启动,其病程就独立于IBD。
■编后
限于版面,以上仅是权威专家对10个问题中的3个进行的分析。面对10个未解之谜,一切还未有定论,我们希望以此拓宽读者的思路,也希望得到您的反馈,通过我们《消化周刊》发表您的真知灼见。
炎性肠病发病机制(N Engl J Med 2002,347:420), http://www.100md.com