替米沙坦对心血管病高危人群有保护作用 同时发现替米沙坦和雷米普利联合用药并未获更多益处
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在ACC2008年年会上公布的ONTARGET研究证实——
同时发现替米沙坦和雷米普利联合用药并未获更多益处
Salim_Yusuf教授在3月31日的大会新闻发布会上介绍ONTARGET研究成果和要点。
本报美国讯 记者徐述湘报道 以往认为，在众多抗高血压药中，雷米普利是惟一经大型临床试验证实对广泛的心血管病高危人群具有保护作用的药物，这一认识现在被更新了。3月31日，在美国芝加哥市举行的为期4天的美国心脏病学会(ACC)2008年年会上，一项持续6年、包括25620例患者参与的大型国际多中心临床试验“ONTARGET研究”证实，血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)替米沙坦(美卡素)对于广泛的心血管病高危患者与雷米普利具有相当的降低心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和充血性心衰作用，并且耐受性更好。
今年是ACC第五十七届年会，吸引了包括我国近100名临床医生的全球临床医学界的专家学者约3万人参加，大量临床试验报告在这一学术盛会上公布，ONTARGET研究,即持续单独使用替米沙坦及替米沙坦与雷米普利联合应用的全球终点研究，是大会公布的几项主要研究之一。
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心血管疾病(CVD)包括冠心病、高血压、脑血管疾病等，是当前全球主要的死亡原因，每年导致1750万人死亡；也是致残的主要原因，预计到2020年将成为全球最大的致残病因。“大卒中”(major stroke)则被半数以上高危患者认为比死亡更糟糕。医学界对心血管疾病的治疗药物以及二级预防药物的研究给予了高度关注。
ONTARGET研究由加拿大汉密尔顿McMaster大学人口健康研究所主任Salim Yusuf教授主持完成，他也是2000年公布的HOPE研究(心脏结果预防评价试验)的主要研究者。HOPE研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)雷米普利能降低未出现左室功能不全的高危患者心血管死亡、心梗、卒中和心衰的发生率，但相当比例的患者因咳嗽、低血压和血管神经性水肿等不能耐受该药。
在此年会上，Yusuf教授介绍说，ONTARGET进一步研究了以往研究中出现的问题。这项评估血压正常或得到控制(血压低于或等于160/100毫米汞柱)的心血管高危患者的随机、双盲临床研究，由40个国家的733个研究中心的研究人员实施完成。研究对象是55岁以上冠心病或糖尿病合并其他风险因子而无心衰依据的患者。经过单盲导入期后，患者随机分入雷米普利10毫克/天、替米沙坦80毫克/天或者上述两药联合用药组，平均随访55个月，随访率高达99.8%。它是“迄今为止管理最好的研究之一”。
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研究显示，接受替米沙坦治疗的患者心血管风险比安慰剂组降低约 20%，这意味着在高危患者中可以预防1/5的严重心血管事件；替米沙坦治疗组的心血管事件发生率为16.66%，雷米普利治疗组的为16.46%。单独使用替米沙坦或雷米普利在降低主要终点事件(心血管疾病死亡、卒中、心脏病发作或因心衰的住院率)以及综合终点每一部分方面均等效。替米沙坦咳嗽发生率较低，同时血管神经性水肿的发生率也较低，因此其耐受性比雷米普利好。使用替米沙坦很少增加与低血压相关的次要症状，如眩晕。
研究也表明，尽管上述两药联合应用能进一步降低血压，但并不能使患者进一步受益，反而低血压相关的副作用，如晕厥的发生率更高。另外，由于血钾水平升高导致停药的发生率也会增加。
Yusuf教授表示，“该研究临床意义显著，因为替米沙坦可以安全有效地替代雷米普利。这意味着患者和医生有更多的选择，更有信心选择替米沙坦。”英国牛津大学心脏病学荣誉教授Peter Sleight教授补充说：“联合用药并未带来更多受益，但是从安全角度考虑，上述两药的联合应用不但未获更多益处，而且发生副反应的比例较高。因此，一般来说，这种联合用药不适合入选ONTARGET研究的患者。”
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关于ONTARGET研究的精彩问答
问：本次研究并没有出现试验初预想的“ARB和ACEI联合应用比单独应用其中任何一种的疗效都好”的结果，是否表明这一联合用药方案没有多少临床价值？
Salim Yusuf教授等专家：在高血压治疗领域，联合用药是非常普遍的一种治疗策略。以往的研究表明，ARB类药物和ACEI药物均是作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)系统的抗高血压药物，联合用药可以增强其降血压疗效。
本次研究不是普通意义上的抗高血压研究，而是对存在广泛心血管疾病高危因素人群的干预研究。此前的HOPE研究表明，雷米普利在降血压的同时，对心血管高危人群具有保护作用。那么，雷米普利与替米沙坦联合应用，双重阻断RAS系统相比单一阻断是否能够对心血管高危人群提供更好的保护？今天公布的结果提示，联合使用替米沙坦和雷米普利对于这一总体人群并无额外的保护益处。这一不容回避的临床证据提示，对于入选ONTARGET研究的患者来说，不宜采用这一联合用药方案，但对其他适应证人群替米沙坦和雷米普利联合应用的临床价值“或许有，或许没有”，需要有临床试验来提供相应证据。
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问：这一研究表明ARB类药物替米沙坦具有广泛的心血管高危人群的保护作用，是否可以推广认为其他ARB类药物具有“类效应”呢？
Salim Yusuf教授等专家：HOPE研究证实雷米普利具有心血管保护作用，因此该药获得了这一适应证的注册批准，但其他ACEI药物并没有因此获得这一批准。替米沙坦被大型临床试验证实具有与雷米普利相当的对心血管疾病高危人群具有保护作用，且耐受性好于雷米普利，并不能说明其他ARB类药物就有相同的效果(即“类效应”)，它们“也可能有，也可能没有”。
从雷米普利和替米沙坦的临床试验来看，它们发挥降血压作用时的剂量与发挥心血管保护作用的剂量是有区别的。现在的研究显示替米沙坦每天80毫克、雷米普利每天10毫克，都具有对心血管高危人群的保护作用。替米沙坦的益处可能归因于其特定的药物学特性和作用机制，包括长半衰期、大分布容积、高细胞穿透能力以及选择性AT1阻断作用。如果将其他ARB类药物如果用于心血管保护目的的治疗，将面临没有临床研究给出应用剂量证据的尴尬。现在已经有大型国际多中心研究提供了这两种药物临床应用的确切剂量来保护心血管，既然如此，为何要去应用不知道确切剂量的其他药物，而不用这些有临床证据的药物呢？
相关链接：
2007年公布的AMADEO研究显示，替米沙坦相比ARB氯沙坦具有超越降压作用之外的更显著的降低蛋白尿作用，研究证实了替米沙坦在糖尿病患者中的肾保护作用。
2006年公布的在高血压患者中进行的PRISMA研究显示，替米沙坦的降压作用比雷米普利更强。, http://www.100md.com