由原醛患病率变迁引发的一场争论
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在刚刚结束的2008 ACC会议上,一场题为《盐皮质激素异常作为高血压的病因被低估了吗?》的辩论会吸引了众多与会者,使与会者对于原发性醛固酮增多症在高血压病因中是否被低估的问题有了新的认识。
正 方
辩手:美国伯明翰阿拉巴马大学Calhoun教授
论点:长期以来,盐皮质激素异常——即原发性醛固酮增多症(简称原醛)的患病率被低估
论证1:上世纪90年代后原醛患病率发生变化
1955年,Conn最早提出Conn综合征(后被定名为原醛),该综合征主要表现为高血压伴严重低血钾、高钠血症及碱中毒,尿中含有潴钠作用的激素。而后原醛一直被认为是一种少见疾病,在高血压中所占的比例为0.4%~4%。但自上世纪九十年代起,原醛的患病率发生了重大变化。澳大利亚和美国梅奥医院的研究表明,原醛的患病率达12%~13%。
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论证2:在高血压人群中,血压水平越高,原醛患病率越高
智利一项研究表明,1、2、3级高血压患者中原醛的比例分别为2%、8%和13%。几个不同地区的研究表明,在顽固性高血压患者中,原醛的患病率约为17%~22%(见图1)。
结论:原醛是高血压的常见病因。在普通高血压人群中患病率约为10%,而在顽固性高血压患者中为20%左右。这些数据是基于科学客观的评价,即在非选择性的患者中,进行前瞻性、且经过“确认试验”所得出的结果。
而早期报告的多是在高血压伴自发性低血钾患者中得出的结果。但现在大家意识到,出现自发性低血钾已非原醛的早期阶段;在发生自发性低血钾之前,高血压早已存在。因此,在高血压伴低血钾的患者中筛查及确诊原醛,势必低估了原醛的患病率。
反 方
, 百拇医药 辩手:美国得克萨斯大学西南医学中心Kaplan教授
论点:盐皮质激素异常作为高血压的病因未被低估
论证1:对患者的“选择性”影响筛查结果
现在高血浆醛固酮/肾素活性比值(ARR)的发生率如此之高,最可能的原因是研究者对患者存在“选择性”,因此,不能完全代表普通高血压人群的患病率。在所谓的“非选择性”高血压患者中进行的两项研究显示,ARR升高者仅占10%~20%。
论证2:ARR筛查结果一半为假阳性
在ARR升高的患者中,有50%是假阳性,因为醛固酮也被抑制。那么,为什么在高血压患者中ARR升高的比例这么高?据Kaplan教授分析有如下几个原因。
1. 血浆肾素活性(PRA)随年龄增长而下降。高血压患者多为中老年人。1976年Gughrie等研究发现, PRA随年龄增长而降低;而血浆醛固酮水平并不具有这种明显的年龄依赖性(见图2)。同时,PRA是ARR的主要决定因素,所以,高血压患者ARR升高的高发现象,最有可能反映了PRA随年龄下降的趋势(见图2)。
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2. 多种代谢危险因素影响醛固酮水平。在高血压患者中,肥胖和代谢综合征非常多见。2001年Hypertension杂志上发表的一项研究表明,在高血压患者中,肥胖者不论是卧位还是立位的ARR均显著高于非肥胖者(见图3)。另一项涉及356例原发性高血压患者和102例对照者的研究发现,血浆醛固酮水平与血浆胰岛素水平呈正相关。对其中64例高血压患者进行钳夹试验的结果证实,葡萄糖代谢清除率与血浆醛固醇水平呈反比。Bochud等还发现,随着代谢危险因素的增多,血浆醛固酮水平显著升高;而PRA的改变未达显著差异。
以上研究说明,肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征,在促进高血压发生、发展的同时,也使ARR升高。其主要的机制为:①肥胖时脂肪组织肾素血管紧张素系统(RAS)激活,形成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),直接或间接促使血压升高,引起一些心血管疾病,并刺激肾上腺分泌醛固酮;②脂肪酸、尤其是非酯化脂肪酸的增多,可独立于Ang II直接促进肾上腺分泌醛固酮;③盐皮质激素敏感性的增强及更多刺激因子的产生,可进一步促进肾上腺醛固酮的分泌;④高胰岛素血症及瘦素的增多,可通过兴奋交感神经,促进高血压的发生与发展。
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3. 肾上腺结节数和重量随年龄增长而增加。在原醛确诊试验中表现为阳性的患者,有2/3为双侧肾上腺增生。Gordan和 Stowassen等研究发现,在1368例确诊原醛的患者中,只有24%为单侧腺瘤。为什么多数原醛患者为双侧肾上腺增生?Tracy等在100例无高血压的尸体解剖中发现,肾上腺结节数和重量均随着年龄增长而显著增加,与16~24岁组相比,65~88岁组的平均结节数由1.6个增至6.5个,重量由3.7 g增至4.5 g。
论证3:ARR不能准确预测疗效
一项随机双盲交叉试验纳入51例低肾素、高ARR、以往对螺内酯具有较好降压反应的高血压患者,给予螺内酯、苄氟噻嗪、阿米洛利等药物治疗,并以安慰剂、氯沙坦作为对照,旨在证明螺内酯的降压作用优于其他类降压药。入选患者平均血压为151/97 mmHg,血钾4.1 mmol/L, ARR为35。每种药物至少治疗5周。结果显示,苄氟噻嗪2.5 mg组的降压作用不及5.0 mg组,也不及小剂量螺内酯组(50 mg),除此之外,其余药物(不论剂量大小)的降压作用均无显著差异(见图4)。该研究提示,对于高ARR患者,螺内酯类药物的降压作用并不优于其他类降压药,因此,对于血钾、醛固酮正常的原醛患者,应放弃将ARR比值作为疗效预测指标。
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论证4:原醛的诊断费用昂贵
对于醛固酮不能正常抑制的患者,要想除外原醛,还须进一步评价;而原醛的定位、定性又需要进行双侧肾上腺静脉采血(AVS)。对于这样昂贵的检查过程,Kaplan教授算了一笔帐,以100例高血压患者为基数,最终可能治愈1例患者的医疗费用高达25万美金。故Kaplan教授建议,应在高血压伴低血钾或伴肾上腺偶发瘤(adrenal incidentaloma)的患者中筛查原醛,而不必在其他高血压患者中进行ARR筛查。
结论:除非经进一步证实这一昂贵的原醛筛查过程能获得更好的结果,否则应该适可而止了。因为,ARR筛查常常是假阳性,确诊性检查除价格昂贵外,还可能造成伤害。因此,对于正常血钾性高血压患者,只要血压能够得到很好的控制,确诊原醛与否对于患者来讲并没有任何影响。
关键点
● 对患者的“选择性”影响筛查结果
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● ARR筛查结果一半为假阳性
原因:①血浆肾素活性随年龄增长而下降;②多种代谢危险因素影响醛固酮水平;③肾上腺结节数和重量随年龄增长而增加。
● ARR不能准确预测疗效
● 原醛的诊断费用昂贵
图1 顽固性高血压患者原醛患病率
图2 原发性高血压患者PRA及醛固酮水平与年龄的关联
图3 肥胖及非肥胖者的ARR水平
图4 降压药物效果比较, 百拇医药