中国OPTAMA研究——来自中国2003~2004年间7种抗菌药物对革兰阴性杆菌的药效学指标
研究背景
全球范围内,常见的需氧革兰阴性杆菌的耐药性不断增长。值得关注的是,我国绿脓杆菌、耐氟喹诺酮的肠杆菌科细菌以及产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)大肠杆菌多重耐药发生率均显著升高,而治疗高度耐药病原体的抗菌药物数量有限。因此,恰当的管理以及优化目前可用药物的剂量,对于最大限度改善疾病的微生物学结局和防止细菌耐药非常关键。
在应用抗菌药物治疗感染时,考虑现有药物的药效学特性,可最大限度地优化这些药物的使用。药效学杀菌特性依抗菌药物种类不同而不同。有些药物在给药间隔的大部分时间内维持游离药物浓度高于对某种病原体的最低抑菌浓度(MIC)(f T>MIC),能最有效杀灭病原菌。而另一些抗菌药物,杀菌效果与浓度相关,即峰浓度(Cmax)与MIC的比值(Cmax/MIC)或药时曲线下面积(AUC)与MIC的比值(AUC/MIC)越高,杀菌效果越佳。
最大化杀灭细菌的药效学策略能使临床医师有根据地调整抗菌药物的剂量而达到最佳治疗效果。只有为患者最大可能地提供必需的药效学暴露的抗菌药物给药方案,才最有可能获得成功的临床或微生物学反应。
, 百拇医药
尽管抗菌药物监测研究对于评估耐药性问题及根据敏感性对治疗某种目标微生物的抗生素进行分级非常有用,但是单纯的耐药监测极少关注药效学,以致我们无法了解药物的剂量效应关系。OPTAMA研究(采用MYSTIC抗生素谱优化药效学靶目标)则提供了更多信息,此类研究表明针对世界上不同地域收集的细菌,特定的给药方案能够达到最优的药效学参数。
目前,OPTAMA研究已经在北美、南美和欧洲分离的细菌中展开。考虑到革兰阴性菌耐药性在我国的快速增长,本文试图对我国普遍使用的抗菌药物给药方案进行类似评估并分析新的剂量策略是否能提高治疗的成功率。
研究结果和讨论
本研究通过对我国常用抗菌药物的MIC分布(表1)和药代动力学数据进行分析,以确定这些药不同的给药方案对当地革兰阴性杆菌必需的药效学达标的可能性(表2)。研究数据说明碳青霉烯类,尤其是美罗培南,仍然属于最有效的抗革兰阴性杆菌药物之一。应合理使用此类药物,从而避免因不加区别地使用药物而造成更多耐药。然而,即使是标准剂量的美罗培南(1 g q8h,输注0.5 h)也达不到最佳累计反应分数(CFR)值(>90%),这提示对于由铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌导致的感染,经验性治疗时必须考虑联合用药。
, http://www.100md.com
对于非发酵菌,增加美罗培南的剂量和延长输注时间能有效增加CFR。令人担忧的是,头孢菌素类和环丙沙星对肠杆菌科细菌CFR很低。而碳青霉烯类对于这些细菌有很高的CFR。
本文结果与在欧洲东部和南部进行的OPTAMA研究结果相似。在这些地区,碳青霉烯类是对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌维持高CFR的唯一抗菌药物。来自匈牙利的一个报道也发现,对于铜绿假单胞菌,增加美罗培南的剂量并延长输注时间至3 h,能得到最大的CFR。即使对于那些MIC高达16 μg/ml的菌株,此方案能够达到最佳的杀菌效果。延长输注时间和剂量的策略也被成功应用于其他药物如头孢吡肟和哌拉西林/三唑巴坦。
研究结果还提示,低剂量碳青霉烯类所达到杀菌CFR不够理想。尽管使用0.5 g q8h的美罗培南不会妨碍对大肠杆菌或肺炎克雷伯菌的杀菌效果,但对于铜绿假单胞菌,不同剂量之间,CFR可以相差14.9%。同样,亚胺培南0.5 g q8h也有相似结果。欧洲有些国家有低剂量应用美罗培南的现象,同样证明不能得到最佳的符合药效学的杀菌效果。因此本研究不主张对非发酵革兰阴性杆菌抗菌药物采用低剂量方案,除非已明确美罗培南的MIC非常低。但对所研究的这些细菌,增加环丙沙星或头孢菌素类的剂量方案均不能有效增加CFR。
, 百拇医药
本项分析根据医院的地理位置将其分为中国南方、北方两组。中国南方的数据在很大程度上与中国北方观察到的结果相似。例外的是,头孢他啶抗铜绿假单胞菌的CFR值,中国南方为86.6%,中国北方为60.3%。
结论
药代动力学模型表明,在整个中国由于许多抗菌药物对革兰阴性杆菌的高MIC,当经验性选择治疗疑似鲍曼不动杆菌或者铜绿假单胞菌感染时,可能需要进行联合治疗。此研究也证实,增加美罗培南剂量同时延长输注时间的策略,在我国可以达到抗非发酵革兰阴性杆菌最佳的药效学参数。
表1 中国城市收集的抗生素对细菌的MIC数据(μg/ml)
细菌/抗生素 中国南方 中国北方细菌/抗生素 中国南方 中国北方
, 百拇医药
MIC50MIC90MIC50MIC90MIC50MIC90MIC50MIC90
大肠杆菌a铜绿假单胞菌c
头孢噻肟1625616256头孢噻肟*16>25664>256
头孢哌酮/舒巴坦832832头孢哌酮/舒巴坦*86416128
头孢他啶116132头孢他啶2644>256
亚胺培南0.1250.50.1250.5亚胺培南232232
美罗培南0.0160.0640.0160.064美罗培南*0.5160.516
肺炎克雷伯菌b鲍曼不动杆菌d
, 百拇医药
头孢噻肟41288128头孢噻肟*32>256256>256
头孢哌酮/舒巴坦464832头孢哌酮/舒巴坦*8643264
头孢他啶1128164头孢他啶*16>25664>256
亚胺培南*0.250.50.250.5亚胺培南116132
美罗培南*0.0320.0640.0320.064美罗培南*0.516116
a:207株大肠杆菌来自中国南方,113株来自中国北方。
b:162株肺炎克雷伯菌来自中国南方,92株来自中国北方。
c:157株铜绿假单胞菌来自中国南方,89株来自中国北方。
, 百拇医药
d:122株鲍曼不动杆菌来自中国南方,167株来自中国北方。
*中国南北方药物MIC分布的差异有统计学意义,用Mann-Whitney秩和检验。
表2 从中国城市收集的大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的抗生素给药方案的CFR
抗生素给药方案 杀菌CFR(%)a
中国南方 中国北方
大肠杆菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌
头孢哌酮/舒巴坦0.5 g q8h24.733.36.81.419.828.53.93.7
, 百拇医药
头孢哌酮/舒巴坦1 g q8h30.639.723.28.327.934.314.07.5
头孢哌酮/舒巴坦2 g q8h75.077.167.673.987.481.445.264.8
头孢噻肟1 g q8h39.646.00.01.532.739.02.53.2
头孢噻肟2 g q8h39.649.51.72.033.740.24.13.3
头孢曲松1 g q24h37.847.22.13.835.943.05.72.4
头孢曲松2 g q24h39.050.08.07.038.045.410.34.5
头孢他啶1 g q8h87.674.847.383.085.179.440.860.3
, 百拇医药
头孢他啶2 g q8h91.179.354.786.687.481.445.264.8
环丙沙星0.2 g q12h9.032.65.117.09.841.06.236.8
环丙沙星0.4 g q12g13.335.824.135.711.541.017.247.5
亚胺培南0.5 g q8h98.994.773.454.597.198.466.044.3
亚胺培南0.5 g q6h99.795.983.869.697.9100.078.259.6
亚胺培南1 g q8h99.696.184.169.898.199.878.861.0
美罗培南0.5 g q8h99.495.382.877.799.399.781.467.5
, 百拇医药
美罗培南0.5 g q6h99.895.784.880.699.3100.084.174.1
美罗培南1 g q8h99.996.086.382.999.3100.084.982.1
美罗培南1 g q8h(PI)100.096.287.184.599.4100.085.285.1
美罗培南2 g q8h(PI)100.096.789.490.0100.0100.087.890.2
PI:延长的(3 h)输注。
a:运用5000例蒙特卡罗模拟试验,计算实现每种抗生素给药方案所必需的药代动力学暴露( f T>MIC或AUC/MIC)的可能,即CFR。杀菌药效学目标定为:美罗培南和亚胺培南为40% f T>MIC,头孢哌酮/舒巴坦、头孢噻肟、头孢曲松和头孢他啶为50% f T>MIC,环丙沙星总的药物AUC/MIC≥125。对某种菌群达到>90%CFR的给药方案被认为是最佳方案。, http://www.100md.com
全球范围内,常见的需氧革兰阴性杆菌的耐药性不断增长。值得关注的是,我国绿脓杆菌、耐氟喹诺酮的肠杆菌科细菌以及产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)大肠杆菌多重耐药发生率均显著升高,而治疗高度耐药病原体的抗菌药物数量有限。因此,恰当的管理以及优化目前可用药物的剂量,对于最大限度改善疾病的微生物学结局和防止细菌耐药非常关键。
在应用抗菌药物治疗感染时,考虑现有药物的药效学特性,可最大限度地优化这些药物的使用。药效学杀菌特性依抗菌药物种类不同而不同。有些药物在给药间隔的大部分时间内维持游离药物浓度高于对某种病原体的最低抑菌浓度(MIC)(f T>MIC),能最有效杀灭病原菌。而另一些抗菌药物,杀菌效果与浓度相关,即峰浓度(Cmax)与MIC的比值(Cmax/MIC)或药时曲线下面积(AUC)与MIC的比值(AUC/MIC)越高,杀菌效果越佳。
最大化杀灭细菌的药效学策略能使临床医师有根据地调整抗菌药物的剂量而达到最佳治疗效果。只有为患者最大可能地提供必需的药效学暴露的抗菌药物给药方案,才最有可能获得成功的临床或微生物学反应。
, 百拇医药
尽管抗菌药物监测研究对于评估耐药性问题及根据敏感性对治疗某种目标微生物的抗生素进行分级非常有用,但是单纯的耐药监测极少关注药效学,以致我们无法了解药物的剂量效应关系。OPTAMA研究(采用MYSTIC抗生素谱优化药效学靶目标)则提供了更多信息,此类研究表明针对世界上不同地域收集的细菌,特定的给药方案能够达到最优的药效学参数。
目前,OPTAMA研究已经在北美、南美和欧洲分离的细菌中展开。考虑到革兰阴性菌耐药性在我国的快速增长,本文试图对我国普遍使用的抗菌药物给药方案进行类似评估并分析新的剂量策略是否能提高治疗的成功率。
研究结果和讨论
本研究通过对我国常用抗菌药物的MIC分布(表1)和药代动力学数据进行分析,以确定这些药不同的给药方案对当地革兰阴性杆菌必需的药效学达标的可能性(表2)。研究数据说明碳青霉烯类,尤其是美罗培南,仍然属于最有效的抗革兰阴性杆菌药物之一。应合理使用此类药物,从而避免因不加区别地使用药物而造成更多耐药。然而,即使是标准剂量的美罗培南(1 g q8h,输注0.5 h)也达不到最佳累计反应分数(CFR)值(>90%),这提示对于由铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌导致的感染,经验性治疗时必须考虑联合用药。
, http://www.100md.com
对于非发酵菌,增加美罗培南的剂量和延长输注时间能有效增加CFR。令人担忧的是,头孢菌素类和环丙沙星对肠杆菌科细菌CFR很低。而碳青霉烯类对于这些细菌有很高的CFR。
本文结果与在欧洲东部和南部进行的OPTAMA研究结果相似。在这些地区,碳青霉烯类是对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌维持高CFR的唯一抗菌药物。来自匈牙利的一个报道也发现,对于铜绿假单胞菌,增加美罗培南的剂量并延长输注时间至3 h,能得到最大的CFR。即使对于那些MIC高达16 μg/ml的菌株,此方案能够达到最佳的杀菌效果。延长输注时间和剂量的策略也被成功应用于其他药物如头孢吡肟和哌拉西林/三唑巴坦。
研究结果还提示,低剂量碳青霉烯类所达到杀菌CFR不够理想。尽管使用0.5 g q8h的美罗培南不会妨碍对大肠杆菌或肺炎克雷伯菌的杀菌效果,但对于铜绿假单胞菌,不同剂量之间,CFR可以相差14.9%。同样,亚胺培南0.5 g q8h也有相似结果。欧洲有些国家有低剂量应用美罗培南的现象,同样证明不能得到最佳的符合药效学的杀菌效果。因此本研究不主张对非发酵革兰阴性杆菌抗菌药物采用低剂量方案,除非已明确美罗培南的MIC非常低。但对所研究的这些细菌,增加环丙沙星或头孢菌素类的剂量方案均不能有效增加CFR。
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本项分析根据医院的地理位置将其分为中国南方、北方两组。中国南方的数据在很大程度上与中国北方观察到的结果相似。例外的是,头孢他啶抗铜绿假单胞菌的CFR值,中国南方为86.6%,中国北方为60.3%。
结论
药代动力学模型表明,在整个中国由于许多抗菌药物对革兰阴性杆菌的高MIC,当经验性选择治疗疑似鲍曼不动杆菌或者铜绿假单胞菌感染时,可能需要进行联合治疗。此研究也证实,增加美罗培南剂量同时延长输注时间的策略,在我国可以达到抗非发酵革兰阴性杆菌最佳的药效学参数。
表1 中国城市收集的抗生素对细菌的MIC数据(μg/ml)
细菌/抗生素 中国南方 中国北方细菌/抗生素 中国南方 中国北方
, 百拇医药
MIC50MIC90MIC50MIC90MIC50MIC90MIC50MIC90
大肠杆菌a铜绿假单胞菌c
头孢噻肟1625616256头孢噻肟*16>25664>256
头孢哌酮/舒巴坦832832头孢哌酮/舒巴坦*86416128
头孢他啶116132头孢他啶2644>256
亚胺培南0.1250.50.1250.5亚胺培南232232
美罗培南0.0160.0640.0160.064美罗培南*0.5160.516
肺炎克雷伯菌b鲍曼不动杆菌d
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头孢噻肟41288128头孢噻肟*32>256256>256
头孢哌酮/舒巴坦464832头孢哌酮/舒巴坦*8643264
头孢他啶1128164头孢他啶*16>25664>256
亚胺培南*0.250.50.250.5亚胺培南116132
美罗培南*0.0320.0640.0320.064美罗培南*0.516116
a:207株大肠杆菌来自中国南方,113株来自中国北方。
b:162株肺炎克雷伯菌来自中国南方,92株来自中国北方。
c:157株铜绿假单胞菌来自中国南方,89株来自中国北方。
, 百拇医药
d:122株鲍曼不动杆菌来自中国南方,167株来自中国北方。
*中国南北方药物MIC分布的差异有统计学意义,用Mann-Whitney秩和检验。
表2 从中国城市收集的大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的抗生素给药方案的CFR
抗生素给药方案 杀菌CFR(%)a
中国南方 中国北方
大肠杆菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌
头孢哌酮/舒巴坦0.5 g q8h24.733.36.81.419.828.53.93.7
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头孢哌酮/舒巴坦1 g q8h30.639.723.28.327.934.314.07.5
头孢哌酮/舒巴坦2 g q8h75.077.167.673.987.481.445.264.8
头孢噻肟1 g q8h39.646.00.01.532.739.02.53.2
头孢噻肟2 g q8h39.649.51.72.033.740.24.13.3
头孢曲松1 g q24h37.847.22.13.835.943.05.72.4
头孢曲松2 g q24h39.050.08.07.038.045.410.34.5
头孢他啶1 g q8h87.674.847.383.085.179.440.860.3
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头孢他啶2 g q8h91.179.354.786.687.481.445.264.8
环丙沙星0.2 g q12h9.032.65.117.09.841.06.236.8
环丙沙星0.4 g q12g13.335.824.135.711.541.017.247.5
亚胺培南0.5 g q8h98.994.773.454.597.198.466.044.3
亚胺培南0.5 g q6h99.795.983.869.697.9100.078.259.6
亚胺培南1 g q8h99.696.184.169.898.199.878.861.0
美罗培南0.5 g q8h99.495.382.877.799.399.781.467.5
, 百拇医药
美罗培南0.5 g q6h99.895.784.880.699.3100.084.174.1
美罗培南1 g q8h99.996.086.382.999.3100.084.982.1
美罗培南1 g q8h(PI)100.096.287.184.599.4100.085.285.1
美罗培南2 g q8h(PI)100.096.789.490.0100.0100.087.890.2
PI:延长的(3 h)输注。
a:运用5000例蒙特卡罗模拟试验,计算实现每种抗生素给药方案所必需的药代动力学暴露( f T>MIC或AUC/MIC)的可能,即CFR。杀菌药效学目标定为:美罗培南和亚胺培南为40% f T>MIC,头孢哌酮/舒巴坦、头孢噻肟、头孢曲松和头孢他啶为50% f T>MIC,环丙沙星总的药物AUC/MIC≥125。对某种菌群达到>90%CFR的给药方案被认为是最佳方案。, http://www.100md.com