易损斑块生物学标志物及其意义
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组图所示为动脉粥样硬化病变破裂,管腔血栓形成。
自左向右依次为:斑块破裂、斑块蚀损、钙化结节
动脉粥样硬化斑块破裂是导致急性心脑血管事件的主要原因,同时伴随炎症激活和放大的免疫反应发生。斑块破裂取决于斑块的易损性,及时识别易损斑块,对预防急性心脑血管事件有重要意义。
易损斑块标志物应具备以下特点:① 测定方法标准化,变异系数小,有确定正常值,敏感性和特异性较高;② 与已确认的其他危险因素无关;③ 与动脉病变临床特点吻合,可预测预后;④ 检测费用适宜,检测结果可推广至各类人群。
本文介绍的各项标志物的作用,结论多来自于临床观察或随机分析,尚缺乏大规模多中心随机临床研究证据支持。进行此类研究有助于依据标志物水平进行危险分层、确定检查方案和治疗策略。
应了解不同标志物的诊断价值,可同时或动态检测多标记物组合,以提高诊断敏感性和特异性。
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图1 急性心肌梗死级联反应
CRP C反应蛋白(CRP)是炎症过程中最具有标志性的因子。CRP不仅促进动脉粥样硬化损伤形成,而且也反映动脉斑块的易损性。研究表明,脑卒中发生率随CRP水平升高而增高,此外,发病时的血清CRP水平还可反映缺血性脑卒中病情。
IL-6 研究发现,与CRP、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)等炎症标志物比较,白细胞介素-6(IL-6)对动脉粥样硬化进展的预测能力最强。此外,IL-6水平与卒中严重程度显著相关。
ox-LDL 氧化应激,特别是脂质过氧化与斑块稳定性有关。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)可通过增加斑块粥瘤脂质含量、促进纤维帽内细胞外基质降解,从而降低斑块稳定性,此外,其产物也可通过促进内膜血管平滑肌细胞凋亡而增加斑块易损性。
CD40与CD40L 在免疫反应调节中,白细胞分化抗原40(CD40)及其配体(CD40L) 相互作用,参与抗原呈递和自身免疫反应,以及动脉粥样硬化斑块内主要细胞成分的炎症反应调节。作为免疫和炎症反应的枢纽,CD40-CD40L的高度表达会激发免疫及炎症瀑布反应,导致动脉粥样硬化斑块局部炎症细胞浸润,促发斑块破裂。
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NF-κB 核转录因子κB(NF-κB)几乎存在于所有人体细胞中,调控多种细胞因子、趋化因子、黏附分子、生长因子和免疫受体。心脑血管危险因素激活NF-κB后,导致白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、E-选择素、ICAM-1、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等因子过度生成,从而介导和促发了粥样斑块形成。研究表明,不稳定性心绞痛患者的NF-κB明显激活,与病变进展相关,可作为斑块破裂的标志物。
MMP和TIMP 金属蛋白酶(MMP),尤其是MMP-2和MMP-9,可溶解胶原成分,相对增多脂质含量,而增加斑块的不稳定性。与稳定斑块及正常动脉壁内MMP-9水平相比,破裂斑块中MMP-9合成较多,推测MMP-9通过影响粥样斑块的纤维帽厚度及其胶原含量,影响动脉粥样硬化斑块的稳定性。胶原碎裂与否取决MMP与组织金属蛋白酶抑制物(TIMP)的平衡。
Lp 脂蛋白(Lp)可能通过发动及维持动脉壁炎症反应,促进斑块进展。Lp与高龄患者中脂核较大、相对不稳定的斑块相关,并且Lp可能是老年患者颈动脉不稳定性斑块和继发血管栓塞性疾病的独立危险因素。, 百拇医药