当化疗栓塞遇上射频消融
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我国山东大学齐鲁医院程宝泉等进行的随机对照临床研究表明,对于无法手术切除的较大的原发性肝癌(HCC),经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)联合射频消融(RFA)是安全有效的治疗选择,该联合疗法可改善患者长期生存率。该研究论著近日已发表于JAMA[2008, 299(14): 1669]。
貌似普通的研究
□ 本报记者 代妮
得知JAMA杂志刊登了我国学者程宝泉等的论著后,记者日前联系了程宝泉医师,就该研究中一些感兴趣的话题进行了电话采访。
记者:目前国际上肝癌治疗现状如何?
程宝泉:对于早期发现的小于5 cm的单发、无转移大肝癌,首选手术切除,包括局部切除和肝移植。早期手术有治愈可能,但符合上述标准的患者较少。对于无法手术治疗的肝癌患者,目前国际上公认的治疗方法为TACE,该疗法对于单发、多发肝癌以及大肝癌均有效。RFA是近10年来兴起的治疗方法,对于小于3 cm的肝癌疗效较好,但对大于3 cm者单独应用效果不佳。其他疗法如微波治疗、经皮乙醇注射、氟尿嘧啶注射或碘(131I)放射微粒置入及免疫疗法效果均不佳。我们的研究目的是探讨TACE和RFA两种方法联合应用对大肝癌(>3 cm)的疗效。
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记者:除了病灶大小外,该研究的入选患者还要符合哪些条件?
程宝泉:我们在研究中选择患者时主要考虑以下条件:肿瘤大小>3 cm并且≤7.5 cm,无转移,肝功能较好(Child-Pugh国际肝功能分级为A级或B级),肾功能较好,无腹水,出凝血试验正常,肿瘤位置不靠近胆囊和肠管。
记者:研究中如何分析TACE联合RFA的疗效?
程宝泉:我们主要对比了TACE联合RFA、TACE单独应用和RFA单独应用的患者生存率。在进行总体分析后,我们还针对肿瘤大小和肿瘤结节数进行了亚组分析,因为目前国际公认RFA对单发、较小的肝癌疗效较好,TACE则对多发、较大的肝癌也有效,为进一步明确这两种方法单用及联合应用的疗效,必须进行上述亚组分析。
记者:如果要进一步深入研究,您会考虑从哪些方面切入?
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程宝泉:我们正在准备继续扩大样本量以进一步验证本研究结果,同时也计划与国内其他医院合作进行大样本多中心临床研究。另外,我国肝癌的主要致病因素是乙型肝炎病毒感染,而西方国家和日本则是丙型肝炎病毒感染、酒精滥用或其他病因,因此我们也考虑进行国际合作,以明确TACE联合RFA治疗对丙型肝炎病毒和酒精引起的肝癌疗效如何。
后记:程医师在接受采访时给人的印象是比较低调,回答问题时也格外言简意赅,并一再表示不希望对该研究进行大事张扬的宣传。这反而引起了记者的兴趣,为什么这样低调的学者完成的研究能在世界顶级杂志上刊登?这可能需要从该研究本身的细节中寻找答案,对于国内其他临床研究者,该研究可能具有值得借鉴之处。
■ 透过细节看研究
研究目的
针对手术无法切除、病灶>3 cm的HCC患者,比较TACE联合RFA治疗与TACE、RFA单独应用对生存率的影响。
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患者筛选
患者纳入标准:①无手术指征;②病灶≤3处,每处最大直径>3 cm、≤7.5 cm;③病灶距肝门或胆囊以及胆总管至少0.5 cm,距肠管至少1 cm;④此前未接受肝癌治疗。
患者排除标准:1.晚期病变(Child-Puch分级C级);2.年龄>75岁;3.门静脉血栓形成;4.肝外转移;5.弥漫及浸润性肿瘤;6.此前1个月内胃肠道出血;7.顽固性腹水;8.脑病;9.肾衰;⑩凝血功能障碍;11.顺铂治疗禁忌;12.终末期肿瘤病变。
研究设计
研究采取前瞻性随机对照设计。随机化之前,根据肿瘤分级(单发或多发)和Okuda分期(Ⅰ期和Ⅱ期)进行患者分层,以保证各组平衡。患者随机分为TACE组、RFA组和TACE-RFA组后,在基线期、2个月和4个月时各接受1次治疗。这3次治疗后,若有阳性发现,如局部复发、肝内转移、CT和超声检查示新病灶出现,则予以继续治疗。3次治疗后病情稳定或进展定义为治疗无效,这部分患者接受其他治疗,如组间交换、经皮乙醇注射、对症治疗或最佳支持治疗等。研究主要终点为患者生存率,次要终点为客观有效(完全有效和部分有效)率。
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主要结果
TACE组、RFA组和TACE-RFA组患者中位生存时间分别为24个月、22个月和37个月。接受TACE-RFA治疗患者的总生存率优于TACE单独治疗[风险比(HR)为1.87,P<0.001]和RFA单独治疗(HR=1.88,P<0.001)。预定分层分析显示,在单发、多发病灶患者中,TACE-RFA治疗者生存率均显著优于RFA、TACE单独治疗。针对病灶大小进行亚组分析也得到类似结果。
治疗主要并发症为发热、疼痛、呕吐、白细胞计数降低、血清转氨酶和胆红素升高、腹水、胃肠道出血、脑病、胸腔积液、肝脓肿和自发性细菌性腹膜炎,三组间均无显著差异。另外,三组治疗相关死亡情况也无差异。
研究心得
研究者分析,研究设计的合理性在于,入选患者均为肝功能较好(Child-Pugh分级A、B级)、无门静脉血栓形成、肿瘤结节数≤3的患者,属于TACE、RFA理想治疗对象。另外,与传统RFA电极相比,研究采用的RFA系统输出功率更高,并且采用了最大消融区域达5 cm的多频可扩电极,对于大于5 cm的肿瘤以重叠方式进行多次消融,从而扩展了消融体积的上限。
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同时,研究也存在局限性。首先,由于治疗方法及相关副作用的特性,治疗无法采用盲法进行,但疗效影像学评价及数据分析均采用盲法进行。另外,研究在单中心进行,纳入患者具有高度选择性,由于不同国家的人口统计学和基础肝脏疾病存在差异,研究结果可能不具备普遍代表性。
(康坦丁)
■ 数说研究
在1378例患者中,291例符合纳入标准,其中207例经组织病理学诊断为HCC,84例经增强CT或MRI以及甲胎蛋白检测证实。随机化后, TACE组、RFA组和TACE-RFA组各有95例、100例和96例患者。
中位随访28.5个月。随访末期,TACE组、RFA组和TACE-RFA组各有80例(84%)、84例(84%)和66例(69%)患者死亡。TACE组患者的1年、3年和5年生存几率分别为74%、32%和13%,RFA组分别为67%、32%和8%,TACE-RFA组则分别为83%、55%和31%。
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在病灶≤5 cm的患者中,TACE组的1年、3年和5年生存几率分别为93%、62%和26%,RFA组分别为89%、62%和16%,TACE-RFA组则分别为96%、77%和56%。
在病灶>5 cm的患者中,TACE组的1年、3年和5年生存几率分别为56%、6%和0,RFA组分别为47%、5%和0,TACE-RFA组则分别为72%、35%和5%。
在单发病灶患者中,TACE组的1年、3年和5年生存几率分别为95%、56%和27%,RFA组分别为87%、50%和15%,TACE-RFA组则分别为93%、79%和53%。
在多发病灶患者中,TACE组的1年、3年和5年生存几率分别为56%、13%和0,RFA组分别为51%、18%和2%,TAEC-RFA组则分别为75%、36%和13%。
TACE组、RFA组和TACE-RFA组中位治疗次数分别为3.4次、3.6次和4.4次,分别有5例(5%)、37例(37%)和53例(55%)患者达完全缓解,分别有33例(35%)、36例(36%)和52例(54%)患者达客观有效并持续至少6个月,分别有83例(87%)、85例(85%)和68例(71%)患者中止治疗。
随访期间,TACE组、RFA组和TACE-RFA组分别有76例(80%)、81例(81%)和57例(59%)患者出现肿瘤复发。(萧野), 百拇医药