坚持他汀治疗 规避肌病风险
自上世纪八十年代后期以来,大规模循证医学研究证实了他汀良好的调脂疗效和显著的心血管保护作用,使之逐渐成为心血管疾病一级、二级预防的基础用药。2001年西立伐他汀因增加严重肌炎和致命性横纹肌溶解发生率而退市,引发了全世界对他汀安全性的密切关注。2002年美国心脏病学会/美国心脏学会/美国国立心肺血液研究所(ACC/AHA/NHLBI)为此公布了他汀使用及其安全性的临床建议。随着PRIMO研究的公布,人们对他汀治疗中出现肌肉相关不良反应(MRSE)的相关因素有了进一步认识。2008年2月,《美国心脏病学杂志》发表了一项针对MRSE的研究结果,入组人群是因他汀治疗出现肌痛而停药的患者。这个研究为坚持他汀治疗、规避肌病风险提供了新的实证。
MRSE,他汀前进道路上的羁绊
目前已知他汀除抑制胆固醇合成外,还具有抗炎、抗血栓形成作用,能够显著减少心脑血管事件。即使对胆固醇水平正常者,他汀仍可发挥心血管保护作用。荟萃分析证实,他汀每治疗1000例患者,可减少心血管事件37例。全世界大约有2500万例患者接受他汀治疗,其中5%~10%,即约125~250万例患者可出现MRSE。因MRSE活动严重受限而卧床或不能工作而退出他汀治疗者占4%。
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MRSE包括肌痛、肌炎、肌病、横纹肌溶解。肌痛表现为肌肉疼痛或无力,不伴磷酸肌酸激酶(CK)升高。肌炎既有肌肉症状又有CK轻度升高。肌病既有肌肉症状,又有CK升高大于正常值上限的5~10倍。横纹肌溶解是最严重的肌病,除了肌肉症状及CK显著升高(大于正常上限10倍或≥1万 IU/L)外,最显著的特征是出现肌红蛋白血症和肌红蛋白尿,严重者因肾功能衰竭而死亡。
MRSE的机制目前仍不清楚,可能与辅酶Q10缺乏和线粒体呼吸功能受损导致的能量生成障碍有关。部分MRSE患者可能与已存在的代谢性疾病或易感性有关。他汀可恶化运动诱导的骨骼肌损伤,可能伴有泛素-蛋白酶体途径的参与。有研究显示硒蛋白缺乏可能也参与了MRSE的发病。
大部分他汀主要经肝脏CYP450酶系的3A4同工酶代谢,如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀。50%~60%以上的其他药物也经该同工酶代谢,如环孢菌素、大环内酯类抗生素、维拉帕米等。他汀与这些药物同时应用时,容易发生药物相互作用,从而增加他汀的MRSE风险。氟伐他汀主要依赖CYP450 2C9代谢,药物间相互作用极少(图1),能够与临床常用心血管药物(如钙拮抗剂、氯吡格雷、贝特类、地高辛、烟酸)安全合用。
, 百拇医药
此外,P糖蛋白是参与药物吸收和分布的蛋白转运体,负责从肠道、肾脏和肝细胞中主动转运药物。大部分他汀均为P糖蛋白底物,地高辛等药物也是P糖蛋白底物,但氟伐他汀则不是,这也使得氟伐他汀的药物间相互作用风险更低。
PRIMO,透析他汀MRSE详情
PRIMO研究是迄今最详细的有关他汀肌肉症状的观察性研究,共入选了7924例未经选择的大剂量他汀治疗患者(阿托伐他汀40~80 mg/d,氟伐他汀80 mg/d,普伐他汀40 mg/d或辛伐他汀40~80 mg/d)。MRSE发生率为10.5%,大约40%出现于他汀治疗1个月时。有肌肉症状的患者(832例)中,38%因肌痛使日常活动中度受限,4%严重受限而卧床或不能工作。
多变量危险因素分析显示,最重要的危险因素分别是肌痛病史(OR=10.12,P<0.0001)、有不能解释的肌肉痉挛史(OR=4.14,P<0.0001)或CK升高史(OR=2.04,P<0.0001), 甲状腺功能减退也是易发生MRSE的重要危险因素。
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在上述他汀使用各自剂量的前提下,以普伐他汀作为对照,辛伐他汀MRSE比值比最高(1.78,P<0.0001,图2),MRSE发生率为18.2%;而氟伐他汀最低(OR为0.33,P<0.0001),发生率为5.1%。PRIMO研究中他汀MRSE发生率远高于既往研究中的1%~5%,可能归因于既往研究在入组时排除了易发生他汀MRSE的“高危”患者。
图1 氟伐他汀与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用
图2 大剂量氟伐他汀导致的肌肉症状最少
新研究,为MRSE患者的治疗提供新证据
《美国心脏病学杂志》发表的一项研究入选了199例因MRSE而停用他汀的患者(均非氟伐他汀)。随机给予氟伐他汀80 mg/d、依折麦布10 mg/d或两者联合。3组基线LDL-C水平分别为(174.2±48.0)mg/dl、(172.9±40.0)mg/dl和(176.2±44.1)mg/dl。12周后,联合治疗组LDL-C水平降低46.1%,氟伐他汀组降低32.8%,依折麦布组降低15.6%(与基线相比,P<0.0001),3组LDL-C达标率分别为84%、59%和29% ,肌病发生率分别为14%、17%和24%。试验期间未出现CK增高≥10倍正常上限、横纹肌溶解等严重不良反应。85%的患者未再次发生MRSE,仅3%~4%因MRSE停药。
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该研究表明:① 氟伐他汀兼备疗效与安全性,能够用于大多数因MRSE不能耐受其他他汀治疗的患者;② 氟伐他汀与依折麦布降脂具有协同作用,可增加LDL-C达标率并且安全性出色。该研究的结果回答了一个重要的临床问题,即患者在LDL-C达标治疗中因出现MRSE而不能耐受其他他汀治疗时,换用氟伐他汀(或与依折麦布联合)是一种较为安全的治疗选择。
避免MRSE,特殊情况下他汀的选择
首先, 2007年发表的《中国成人血脂异常防治指南》强调了达标的重要性,我国人群的血脂水平与西方发达国家有较大差异。从2004年卫生部公布的我国城乡居民营养、膳食、健康情况调查和北京阜外心血管病医院报告的亚太地区人群血脂情况调查分析可知,我国成人血清总胆固醇(TC)平均水平大约在180 mg/dl左右,较欧美人口调查的TC平均水平 210 mg/dl约低25%~30%。胡大一等在中国冠心病患者中进行的糖脂代谢指标流行病学研究也显示,中国冠心病患者平均LDL-C水平约为2.68 mmol/L。曾群英等在中国急性冠脉综合征患者中的研究表明,氟伐他汀80 mg/d降低LDL-C 31%~43%,可以使中国患者安全达标。
另一方面,《中国成人血脂异常防治指南》及诸骏仁教授关于指南的述评都强调了要关注他汀治疗的安全性。指南指出MRSE易发人群主要包括:① 高龄(尤其年龄>80岁)患者,以女性多见;②体型瘦小、虚弱者;③ 多系统疾病者,如慢性肾功能不全,尤其由糖尿病所致慢性肾功能不全;④ 合用多种药物者;⑤ 围手术期;⑥ 合用特殊药物或饮食(如酗酒)时;⑦ 剂量过大者。以上人群应用他汀进行治疗时,在选择他汀及监测的时候更应该关注安全性。PRIMO研究及最新发表的研究表明,氟伐他汀80 mg/d具有出色的安全性及良好的疗效,在冠心病防治中同样可发挥积极的作用。, 百拇医药
MRSE,他汀前进道路上的羁绊
目前已知他汀除抑制胆固醇合成外,还具有抗炎、抗血栓形成作用,能够显著减少心脑血管事件。即使对胆固醇水平正常者,他汀仍可发挥心血管保护作用。荟萃分析证实,他汀每治疗1000例患者,可减少心血管事件37例。全世界大约有2500万例患者接受他汀治疗,其中5%~10%,即约125~250万例患者可出现MRSE。因MRSE活动严重受限而卧床或不能工作而退出他汀治疗者占4%。
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MRSE包括肌痛、肌炎、肌病、横纹肌溶解。肌痛表现为肌肉疼痛或无力,不伴磷酸肌酸激酶(CK)升高。肌炎既有肌肉症状又有CK轻度升高。肌病既有肌肉症状,又有CK升高大于正常值上限的5~10倍。横纹肌溶解是最严重的肌病,除了肌肉症状及CK显著升高(大于正常上限10倍或≥1万 IU/L)外,最显著的特征是出现肌红蛋白血症和肌红蛋白尿,严重者因肾功能衰竭而死亡。
MRSE的机制目前仍不清楚,可能与辅酶Q10缺乏和线粒体呼吸功能受损导致的能量生成障碍有关。部分MRSE患者可能与已存在的代谢性疾病或易感性有关。他汀可恶化运动诱导的骨骼肌损伤,可能伴有泛素-蛋白酶体途径的参与。有研究显示硒蛋白缺乏可能也参与了MRSE的发病。
大部分他汀主要经肝脏CYP450酶系的3A4同工酶代谢,如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀。50%~60%以上的其他药物也经该同工酶代谢,如环孢菌素、大环内酯类抗生素、维拉帕米等。他汀与这些药物同时应用时,容易发生药物相互作用,从而增加他汀的MRSE风险。氟伐他汀主要依赖CYP450 2C9代谢,药物间相互作用极少(图1),能够与临床常用心血管药物(如钙拮抗剂、氯吡格雷、贝特类、地高辛、烟酸)安全合用。
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此外,P糖蛋白是参与药物吸收和分布的蛋白转运体,负责从肠道、肾脏和肝细胞中主动转运药物。大部分他汀均为P糖蛋白底物,地高辛等药物也是P糖蛋白底物,但氟伐他汀则不是,这也使得氟伐他汀的药物间相互作用风险更低。
PRIMO,透析他汀MRSE详情
PRIMO研究是迄今最详细的有关他汀肌肉症状的观察性研究,共入选了7924例未经选择的大剂量他汀治疗患者(阿托伐他汀40~80 mg/d,氟伐他汀80 mg/d,普伐他汀40 mg/d或辛伐他汀40~80 mg/d)。MRSE发生率为10.5%,大约40%出现于他汀治疗1个月时。有肌肉症状的患者(832例)中,38%因肌痛使日常活动中度受限,4%严重受限而卧床或不能工作。
多变量危险因素分析显示,最重要的危险因素分别是肌痛病史(OR=10.12,P<0.0001)、有不能解释的肌肉痉挛史(OR=4.14,P<0.0001)或CK升高史(OR=2.04,P<0.0001), 甲状腺功能减退也是易发生MRSE的重要危险因素。
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在上述他汀使用各自剂量的前提下,以普伐他汀作为对照,辛伐他汀MRSE比值比最高(1.78,P<0.0001,图2),MRSE发生率为18.2%;而氟伐他汀最低(OR为0.33,P<0.0001),发生率为5.1%。PRIMO研究中他汀MRSE发生率远高于既往研究中的1%~5%,可能归因于既往研究在入组时排除了易发生他汀MRSE的“高危”患者。
图1 氟伐他汀与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用
图2 大剂量氟伐他汀导致的肌肉症状最少
新研究,为MRSE患者的治疗提供新证据
《美国心脏病学杂志》发表的一项研究入选了199例因MRSE而停用他汀的患者(均非氟伐他汀)。随机给予氟伐他汀80 mg/d、依折麦布10 mg/d或两者联合。3组基线LDL-C水平分别为(174.2±48.0)mg/dl、(172.9±40.0)mg/dl和(176.2±44.1)mg/dl。12周后,联合治疗组LDL-C水平降低46.1%,氟伐他汀组降低32.8%,依折麦布组降低15.6%(与基线相比,P<0.0001),3组LDL-C达标率分别为84%、59%和29% ,肌病发生率分别为14%、17%和24%。试验期间未出现CK增高≥10倍正常上限、横纹肌溶解等严重不良反应。85%的患者未再次发生MRSE,仅3%~4%因MRSE停药。
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该研究表明:① 氟伐他汀兼备疗效与安全性,能够用于大多数因MRSE不能耐受其他他汀治疗的患者;② 氟伐他汀与依折麦布降脂具有协同作用,可增加LDL-C达标率并且安全性出色。该研究的结果回答了一个重要的临床问题,即患者在LDL-C达标治疗中因出现MRSE而不能耐受其他他汀治疗时,换用氟伐他汀(或与依折麦布联合)是一种较为安全的治疗选择。
避免MRSE,特殊情况下他汀的选择
首先, 2007年发表的《中国成人血脂异常防治指南》强调了达标的重要性,我国人群的血脂水平与西方发达国家有较大差异。从2004年卫生部公布的我国城乡居民营养、膳食、健康情况调查和北京阜外心血管病医院报告的亚太地区人群血脂情况调查分析可知,我国成人血清总胆固醇(TC)平均水平大约在180 mg/dl左右,较欧美人口调查的TC平均水平 210 mg/dl约低25%~30%。胡大一等在中国冠心病患者中进行的糖脂代谢指标流行病学研究也显示,中国冠心病患者平均LDL-C水平约为2.68 mmol/L。曾群英等在中国急性冠脉综合征患者中的研究表明,氟伐他汀80 mg/d降低LDL-C 31%~43%,可以使中国患者安全达标。
另一方面,《中国成人血脂异常防治指南》及诸骏仁教授关于指南的述评都强调了要关注他汀治疗的安全性。指南指出MRSE易发人群主要包括:① 高龄(尤其年龄>80岁)患者,以女性多见;②体型瘦小、虚弱者;③ 多系统疾病者,如慢性肾功能不全,尤其由糖尿病所致慢性肾功能不全;④ 合用多种药物者;⑤ 围手术期;⑥ 合用特殊药物或饮食(如酗酒)时;⑦ 剂量过大者。以上人群应用他汀进行治疗时,在选择他汀及监测的时候更应该关注安全性。PRIMO研究及最新发表的研究表明,氟伐他汀80 mg/d具有出色的安全性及良好的疗效,在冠心病防治中同样可发挥积极的作用。, 百拇医药