新药开发中药物盐形的选择
□董智
近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。用一种与药物带相反电荷的分子或离子与药物结合成盐，可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低吸湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性、实现缓控释或靶向给药、改善味觉和配伍性、延长药物专利保护期等。
药物的游离形式与盐形
是将盐还是游离酸或游离碱开发成新药，取决于这些化合物的相对药学性质和商业利益。如果游离酸或碱是一种高熔点的水溶性固体，一般而言成盐就没有必要。如果化合物是液体，应首选固态剂型，因为油状物不易纯化，运输困难，对氧敏感，批间差异大。虽然药物成盐之后有许多优点，但某些药物确实无法制备出性质稳定的盐，在这种情况下，正确的选择就是开发游离酸或碱。也可根据药理学性质来确定药物是以盐的形式还是游离酸或游离碱的形式继续开发。例如，如果要求获得稳定的血药浓度，而游离酸或游离碱已可提供充足的血药浓度，那么高度离子化的盐就不适宜。降糖药甲苯磺丁脲钠在高度离子化后可使血糖浓度迅速下降，导致胰岛细胞瘤患者发生低血糖。因此，相应的游离酸甲苯磺丁脲适用于口服，而甲苯磺丁脲钠盐仅用于胰岛细胞瘤的诊断。按照美国的新药审批制度，已上市药物的一种新盐形被认为是一个新化学实体，如欲获得药物新盐形的上市批准必须按要求进行全套试验。
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虽然反离子有许多种，但常用的种类有限，盐酸盐和钠盐是两种最常见的盐。固体口服制剂、溶液或注射剂可选择盐酸盐或马来酸盐，混悬制剂可选择恩布酸盐、依托酸盐、甲苯磺酸盐，栓剂应选择游离碱。大分子量的甲苯磺酸盐不适合于高剂量药物；高血压或糖尿病患者对于钠的摄入有严格要求，因此钠盐不适合于治疗这些疾病的药物。动物实验显示，马来酸可导致狗的肾损伤，一些甲磺酸盐可能具有基因毒性。《美国药典》2006版收载的产品中游离形式的药物占44%，以盐的形式存在的药物占56%。
药物盐形的选择
药物盐形的选择是药品开发成功与否的关键步骤，需要有设计良好的筛选策略，才能寻找到符合目标性能的盐形。药物的每一种盐形都具有独特的性质，盐形的最终确定其实就是在物理化学性质和生物药学性质之间寻找平衡。雷尼替丁盐酸盐具有吸湿性，其临界相对湿度为67%，本该淘汰这种盐形，但与游离碱相比，雷尼替丁盐酸盐的体内吸收性能较好，通过改善包装可以克服该药的高吸湿性。
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基本要求 下列四项标准是选择药物盐形的基本要求：高结晶性、低吸湿性、不同pH条件下的水溶液稳定性(由药物用途确定)、在加速试验中呈现优良的化学和固态稳定性(即在40℃，相对湿度75%条件下具有最小的化学降解和固态改变)。对于不符合上述任一项标准的药物盐形，不应再进行后续的开发工作。此外，无多晶型现象或多晶型的数量有限，也是选择盐形的一个标准。
新药开发过程中应在长期毒性试验前，即Ⅰ期临床试验开始阶段进行药物盐形的选择。如果在此之后改变盐形，则原先的毒理学、制剂和稳定性研究必须重做，这会导致开发成本增加。如在长期毒理学试验以后引入新的盐基，则必须评估可能导致的杂质改变，还必须证明新盐形与原先盐形具有生物等效性、药代动力学等效性和毒理等效性。
基本过程 盐形的选择首先从游离酸或游离碱的表征开始，然后是反离子的确定、筛选盐的结晶条件、制备盐并确认，最后进行制剂预研究。
离子化程度是制剂开发和药物生理学性质的重要参数。pKa值是选择适宜的反离子的基础。制备碱性药物的盐，反离子的pKa应至少比药物的pKa小2；制备酸性药物的盐，反离子的pKa应至少比药物的pKa大2，这样盐的溶解度才能远大于游离酸或碱。“在位盐基筛选法”能按照化合物的溶解度划分等级，迅速排除不溶性化合物。例如研究人员应用该法筛选出肾上腺素α1A受体拮抗剂GW1818的磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐和盐酸盐继续进行以后的试验，这四种盐都是具有良好溶解度的结晶。
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对于每个新化合物，通常都是制备多种盐形后进行筛选。首先利用吸湿试验筛选出吸湿性能良好的药物盐形去进行溶解性能试验，再进行物理化学稳定性试验。稳定性好的药物盐形再进行多晶型试验，选择无多晶型现象或多晶型数量少的药物盐形进行制剂性能试验，包括腐蚀性、味觉，可润湿性、流动性等。筛选出的药物盐形最后再进行药理学试验，如比较释药性能、作用时间、安全性等，最终确定药物的盐形。
在少量制备的情况下有多种成盐的方法。高通量合成技术可利用少至50毫克的药物进行反离子和结晶溶剂的评估选择，在微量水平确定盐形后再放大合成至数百克。用游离酸或游离碱成盐是最常见的方法。在适宜的溶剂系统中，游离酸或游离碱形式的药物与反离子按一定的分子比例结合成盐，分离出沉淀，重结晶。盐基交换也是一种常用的成盐方法。在适宜的溶剂系统中，以一定分子浓度的游离酸或游离碱形式的药物处理反离子盐，然后可分离出固体进行重结晶。解磷定硫酸盐的制备就是以硫酸银作为反离子，通过生成不溶性的碘化银除去反应体系中的银离子，加入反溶剂后获得的。
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制备获得药物的候选盐形后必须进行盐形的确认，常用到多种表征技术，如元素分析(化学计量学测定)、偏振光显微镜(结晶度、微粒形态、多晶型)、热台显微镜(不同晶型的转变)、电子扫描显微镜(晶型)、粉末X光衍射(相纯度)、变温粉末X光衍射(热稳定性)、单晶粉末X光衍射(晶型结构)、傅立叶变换红外光谱(化学计量学)、热傅立叶变换红外光谱(分子的热稳定性)、差示热扫描(熔点、多晶型、相纯度、固态热稳定性)、热重分析(挥发物组成、固态热稳定性)等等。
新盐形的专利保护
药物的一种新盐形常具有与制备或制剂相关的新性质，如结晶、过滤以及多晶型、稳定性等。一个性质优良的药物盐形可获得专利保护，延长原形药物的专利保护期。例如，在双氯芬酸钠的专利到期前，发现双氯芬酸二乙胺盐非常适于制备外用制剂，并获得了专利保护。
选择药物的适宜盐形还能阻止药品被仿制。印度某制药企业欲在美国上市氨氯地平马来酸盐，但美国联邦上诉法院裁决，氨氯地平的基本专利已涵盖了该药物的所有盐形，这样该公司就无法仿制已上市的苯磺酸氨氯地平。, http://www.100md.com
近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。用一种与药物带相反电荷的分子或离子与药物结合成盐，可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低吸湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性、实现缓控释或靶向给药、改善味觉和配伍性、延长药物专利保护期等。
药物的游离形式与盐形
是将盐还是游离酸或游离碱开发成新药，取决于这些化合物的相对药学性质和商业利益。如果游离酸或碱是一种高熔点的水溶性固体，一般而言成盐就没有必要。如果化合物是液体，应首选固态剂型，因为油状物不易纯化，运输困难，对氧敏感，批间差异大。虽然药物成盐之后有许多优点，但某些药物确实无法制备出性质稳定的盐，在这种情况下，正确的选择就是开发游离酸或碱。也可根据药理学性质来确定药物是以盐的形式还是游离酸或游离碱的形式继续开发。例如，如果要求获得稳定的血药浓度，而游离酸或游离碱已可提供充足的血药浓度，那么高度离子化的盐就不适宜。降糖药甲苯磺丁脲钠在高度离子化后可使血糖浓度迅速下降，导致胰岛细胞瘤患者发生低血糖。因此，相应的游离酸甲苯磺丁脲适用于口服，而甲苯磺丁脲钠盐仅用于胰岛细胞瘤的诊断。按照美国的新药审批制度，已上市药物的一种新盐形被认为是一个新化学实体，如欲获得药物新盐形的上市批准必须按要求进行全套试验。
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虽然反离子有许多种，但常用的种类有限，盐酸盐和钠盐是两种最常见的盐。固体口服制剂、溶液或注射剂可选择盐酸盐或马来酸盐，混悬制剂可选择恩布酸盐、依托酸盐、甲苯磺酸盐，栓剂应选择游离碱。大分子量的甲苯磺酸盐不适合于高剂量药物；高血压或糖尿病患者对于钠的摄入有严格要求，因此钠盐不适合于治疗这些疾病的药物。动物实验显示，马来酸可导致狗的肾损伤，一些甲磺酸盐可能具有基因毒性。《美国药典》2006版收载的产品中游离形式的药物占44%，以盐的形式存在的药物占56%。
药物盐形的选择
药物盐形的选择是药品开发成功与否的关键步骤，需要有设计良好的筛选策略，才能寻找到符合目标性能的盐形。药物的每一种盐形都具有独特的性质，盐形的最终确定其实就是在物理化学性质和生物药学性质之间寻找平衡。雷尼替丁盐酸盐具有吸湿性，其临界相对湿度为67%，本该淘汰这种盐形，但与游离碱相比，雷尼替丁盐酸盐的体内吸收性能较好，通过改善包装可以克服该药的高吸湿性。
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基本要求 下列四项标准是选择药物盐形的基本要求：高结晶性、低吸湿性、不同pH条件下的水溶液稳定性(由药物用途确定)、在加速试验中呈现优良的化学和固态稳定性(即在40℃，相对湿度75%条件下具有最小的化学降解和固态改变)。对于不符合上述任一项标准的药物盐形，不应再进行后续的开发工作。此外，无多晶型现象或多晶型的数量有限，也是选择盐形的一个标准。
新药开发过程中应在长期毒性试验前，即Ⅰ期临床试验开始阶段进行药物盐形的选择。如果在此之后改变盐形，则原先的毒理学、制剂和稳定性研究必须重做，这会导致开发成本增加。如在长期毒理学试验以后引入新的盐基，则必须评估可能导致的杂质改变，还必须证明新盐形与原先盐形具有生物等效性、药代动力学等效性和毒理等效性。
基本过程 盐形的选择首先从游离酸或游离碱的表征开始，然后是反离子的确定、筛选盐的结晶条件、制备盐并确认，最后进行制剂预研究。
离子化程度是制剂开发和药物生理学性质的重要参数。pKa值是选择适宜的反离子的基础。制备碱性药物的盐，反离子的pKa应至少比药物的pKa小2；制备酸性药物的盐，反离子的pKa应至少比药物的pKa大2，这样盐的溶解度才能远大于游离酸或碱。“在位盐基筛选法”能按照化合物的溶解度划分等级，迅速排除不溶性化合物。例如研究人员应用该法筛选出肾上腺素α1A受体拮抗剂GW1818的磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐和盐酸盐继续进行以后的试验，这四种盐都是具有良好溶解度的结晶。
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对于每个新化合物，通常都是制备多种盐形后进行筛选。首先利用吸湿试验筛选出吸湿性能良好的药物盐形去进行溶解性能试验，再进行物理化学稳定性试验。稳定性好的药物盐形再进行多晶型试验，选择无多晶型现象或多晶型数量少的药物盐形进行制剂性能试验，包括腐蚀性、味觉，可润湿性、流动性等。筛选出的药物盐形最后再进行药理学试验，如比较释药性能、作用时间、安全性等，最终确定药物的盐形。
在少量制备的情况下有多种成盐的方法。高通量合成技术可利用少至50毫克的药物进行反离子和结晶溶剂的评估选择，在微量水平确定盐形后再放大合成至数百克。用游离酸或游离碱成盐是最常见的方法。在适宜的溶剂系统中，游离酸或游离碱形式的药物与反离子按一定的分子比例结合成盐，分离出沉淀，重结晶。盐基交换也是一种常用的成盐方法。在适宜的溶剂系统中，以一定分子浓度的游离酸或游离碱形式的药物处理反离子盐，然后可分离出固体进行重结晶。解磷定硫酸盐的制备就是以硫酸银作为反离子，通过生成不溶性的碘化银除去反应体系中的银离子，加入反溶剂后获得的。
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制备获得药物的候选盐形后必须进行盐形的确认，常用到多种表征技术，如元素分析(化学计量学测定)、偏振光显微镜(结晶度、微粒形态、多晶型)、热台显微镜(不同晶型的转变)、电子扫描显微镜(晶型)、粉末X光衍射(相纯度)、变温粉末X光衍射(热稳定性)、单晶粉末X光衍射(晶型结构)、傅立叶变换红外光谱(化学计量学)、热傅立叶变换红外光谱(分子的热稳定性)、差示热扫描(熔点、多晶型、相纯度、固态热稳定性)、热重分析(挥发物组成、固态热稳定性)等等。
新盐形的专利保护
药物的一种新盐形常具有与制备或制剂相关的新性质，如结晶、过滤以及多晶型、稳定性等。一个性质优良的药物盐形可获得专利保护，延长原形药物的专利保护期。例如，在双氯芬酸钠的专利到期前，发现双氯芬酸二乙胺盐非常适于制备外用制剂，并获得了专利保护。
选择药物的适宜盐形还能阻止药品被仿制。印度某制药企业欲在美国上市氨氯地平马来酸盐，但美国联邦上诉法院裁决，氨氯地平的基本专利已涵盖了该药物的所有盐形，这样该公司就无法仿制已上市的苯磺酸氨氯地平。, http://www.100md.com