视点:PSCA的癌症相关性
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千年基因组计划癌症研究组日前报告,前列腺干细胞抗原(PSCA)基因多态性与弥漫型胃癌易感性相关,但不影响肠型胃癌易感性。作为前列腺癌高度表达基因,PSCA究竟与其他肿瘤有何关系?其临床价值何在?
PSCA多态性与弥漫型胃癌密切相关
在2008年5月18日于Nat Genet在线发表的一篇论文中,千年基因组计划癌症研究组学者、日本东京国立癌症研究中心Yoshida等指出,胃癌已经成为全球第四常见癌症,并且位列癌症死因第二位,在该研究主要开展地日本和韩国,胃癌发病更为多见。
胃癌可以分为肠型和弥漫型,前者与幽门螺杆菌(Hp)感染相关,但后者则与Hp无关,也不继发于慢性炎症或黏膜结构改变。以往研究发现,这两种类型胃癌发病机制不同,遗传学背景对弥漫型胃癌更为重要。
研究者首先在日本开展全基因组相关性研究(genome-wide association study),分二阶段进行。第一阶段在188例弥漫型胃癌患者和752名对照者中检测了85576种单核苷酸多态性(SNP)。第二阶段在749例患者和750名对照者中检测了2753种SNP。通过二轮筛选后,研究者将范围缩窄至10种SNP,位于第8号染色体的PSCA基因在其中脱颖而出。PSCA内含子区的一个SNP(rs2976392)与弥漫型胃癌显著相关,等位基因特异性比值比(OR)为1.62(P=1.11×10-9),但该SNP与肠型胃癌相关性明显减弱。另外,PSCA基因第一外显子区一个SNP(rs2294008)的C等位基因若被高危的T等位基因取代,会降低其上游基因片段的转录活性(r2=0.995)。
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此后,研究者在韩国对上述结果进行了验证,研究对象为457例弥漫型胃癌患者、418例场型胃癌患者和390名对照者。结果显示,上述两种SNP与弥漫型胃癌显著相关,与肠型胃癌相关性较弱,rs2294008 T等位基因OR为1.90(P=8.01×10-8)。
研究者指出,PSCA在胃上皮细胞分化过程中表达,体外实验表明其具有细胞增殖抑制作用,但在胃癌细胞中“沉默”。该基因的多态性可能参与调节胃上皮细胞增殖,并影响弥漫型胃癌易感性。
PSCA与多种肿瘤素有渊源
对PSCA的相关研究历程稍作回顾,便可以发现其实人们对PSCA的兴趣由来已久,而且关注范围早就超出了前列腺。
美国洛杉矶加州大学医学院Amara等比较了正常膀胱组织和膀胱移行上皮癌(TCC)样本,发现在大多数TCC样本中PSCA过表达,尤其是原位癌和表浅性癌。日本德岛大学Elsamman等报告,透明细胞肾细胞癌(RCC)组织中PSCA基因的mRNA水平显著高于正常肾脏组织,认为PSCA与透明细胞RCC的发病和进展相关。
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美国约翰斯·霍普金斯医院Cao等采用免疫组化染色,比较了原发性卵巢黏液瘤和卵巢转移性胰腺黏液瘤样本,结果显示后者PSCA表达高于前者(82%对43%)。我国香港玛丽皇后医院Feng等报告,PSCA过表达可能与葡萄胎(HM)进展为妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)相关,与自发消退的HM相比,侵袭性HM中该基因的RNA(P=0.037)和蛋白(P<0.05)表达水平均显著较高。
在消化系统肿瘤中,此前人们可能对胰腺癌与PSCA的相关性研究较多。美国约翰斯·霍普金斯大学Argani等报告, 6个胰腺癌的基因表达系列分析(SAGE)库中有4个表达PSCA,而非胰腺癌SAGE库中则无表达。他们还采用RT-PCR和免疫组化方法,证实胰腺癌中PSCA mRNA和蛋白表达率分别为14/19和60%,而肿瘤邻近的胰腺组织表达率仅为1/60。另外,我国天津医科大学附属肿瘤医院的学者通过高通量分析,也已经证实包括PSCA在内的4种基因在正常和癌性胃组织中表达水平不同。
PSCA临床应用前景看好
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在研究PSCA与前列腺癌及其他肿瘤的相关性过程中,学者们付出了很多努力,同时也不会满足于此,而是要深入探寻PSCA的临床价值。众多研究已经揭示,PSCA在多种肿瘤的诊断、预后预测和治疗中颇具应用前景。
韩国国立癌症中心Joung等报告,RT-PCR检测外周血PSCA有可能用于前列腺癌分子学分期,因为高分化、进展期病变的PSCA mRNA阳性率显著高于低分化、局限期病变,PSCA阳性是生化复发的危险因素(P=0.004)。Elsamman等报告,G2~3期、晚期(T3~4)、M1期透明细胞RCC样本中PSCA表达分别高于G1期、局限期(T1~2)和M0期肿瘤,病灶高表达PSCA的患者预后显著较差。
日本久留米大学医学院Tanaka等探讨了抗PSCA抗体在胰腺癌诊断中的作用。他们发现,胰腺癌患者针对PSCA基因编码多肽的10种免疫球蛋白(IgG)水平均显著高于非胰腺癌者。无独有偶,美国约翰斯·霍普金斯大学Foss等报告,放射性碘(125I)标记抗PSCA抗体可用于胰腺癌接种小鼠肿瘤成像。
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众多学者已经开始探索PSCA在肿瘤治疗中的潜在价值。德国海德堡大学Wente等报告,对于接种于裸鼠皮下的胰腺癌模型,给予抗PSCA单克隆抗体治疗后,能抑制肿瘤生长和进展。中国预防医学科学院微生物和流行病学研究所Zhang等报告,PSCA+HSP70 DNA疫苗能诱导肿瘤小鼠CD8+T细胞免疫应答,延长生存期。美国南加州大学Garcia-Hernandez等也报告,采用基于PSCA的DNA疫苗,可诱导转基因前列腺癌小鼠产生长期抗癌保护性免疫应答,同时不诱导自身免疫。
可见,PSCA在多种肿瘤的诊断和治疗中都可能发挥重要作用。千年基因组计划癌症研究组学者们的研究目的也正在于此,他们预测,识别弥漫型胃癌相关的多种基因(包括PSCA)多态性,将最终提高疾病诊断水平,并促进个体化预防医学的发展。(任霍)
图1 免疫组化染色示正常胃上皮细胞PSCA表达(蓝色,箭头),肠化生上皮PSCA表达下调(星号)
图2、图3 免疫组化染色示弥漫型胃癌组织间正常胃上皮细胞PSCA阳性(箭头),癌细胞则表达缺失
图4、图5 免疫组化示肠型胃癌细胞PSCA弱阳性(箭头), http://www.100md.com