全球乳腺癌专家论坛纪要
由罗氏制药公司总部举办的全球乳腺癌专家论坛于2008年3月15~16日在葡萄牙首都里斯本召开。来自全球的900多名乳腺癌专业医师参会,包括中国医师22名。会议就乳腺癌综合治疗、可手术乳腺癌治疗的最新进展和转移性乳腺癌的最佳治疗策略等问题进行了讨论,现将讨论的主要内容与大家分享。
肿瘤生物学特性研究进展
现今对乳腺癌的综合治疗越来越多地依赖于肿瘤的生物学特性, 如肿瘤分化程度、人类表皮生长因子受体2(HER2)状态、激素受体表达等。荷兰van de Vijver 教授介绍了乳腺癌生物学特性的最新进展。
HER2状态是目前已被广泛认可的决定乳腺癌患者预后及治疗方案的重要指标。HER2高表达意味着肿瘤侵袭性高,患者预后差。靶向抑制HER2的曲妥珠单抗(赫赛汀)的出现,彻底改变了这类患者的预后和治疗策略。如今,根据HER2状态制定乳腺癌治疗方案已成共识。
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目前常用的HER2检测方法有免疫组化(IHC)、荧光原位杂交(FISH)、显色原位杂交(CISH)和银染原位杂交(SISH)等。对FISH/CISH(+)及IHC(3+)患者,均推荐曲妥珠单抗治疗,对IHC(2+)患者,可再行FISH/CISH评估。
除HER2外,研究人员正致力于寻找新的分子预测指标。荷兰研究人员利用生物芯片技术从78例乳腺癌标本中遴选出70个预后相关基因,据此分组评价早期乳腺癌的复发风险和预后,获得了有价值的结果。2007年,美国临床肿瘤学会(ASCO)乳腺癌治疗指南引入Oncotype 21基因微阵列技术,用于腋下淋巴结(-),雌激素受体(+)的早期乳腺癌术后复发风险的评估。 新检测指标的发现,必将为乳腺癌的治疗带来新的希望。
乳腺癌新辅助治疗研究
德国Untch教授就乳腺癌新辅助治疗以及曲妥珠单抗的应用发表了见解。新辅助治疗目前在临床被广泛应用于局部晚期乳腺癌的治疗,它能缩小肿瘤、降低肿瘤分期,从而使更多患者获得手术甚至保乳手术机会,同时能消灭潜在的微转移灶。还有助于早期选择敏感的化疗药物,指导术后个体化治疗。对于早期可手术乳腺癌,新辅助治疗与辅助治疗的长期生存并无差异,但对达病理学完全缓解者,可显著提高患者长期生存率。所以学者们仍在积极寻找更优化的新辅助治疗方案。
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一项有关乳腺癌新辅助治疗的临床研究(AGO)结果表明,新辅助治疗在改善术后生存方面与辅助治疗无异,但能明显增加肿块切除和保乳手术机会。对无法切除的肿块,炎性乳腺癌以及术后需行相同方案辅助治疗的患者均可行新辅助治疗。
化疗方案有多种,其中首推多柔比星联合环磷酰胺(AC)序贯多西他赛方案。对于HER2阳性乳腺癌,在新辅助治疗中加入曲妥珠单抗,能明显提高病理学完全缓解率(pCR)。
2007年第30届圣安东尼奥乳腺癌会议上发表的对2003-2007年间15项曲妥珠单抗新辅助治疗汇总分析显示,无论是乳腺癌总体人群还是炎性乳腺癌人群,曲妥珠单抗都可显著提高患者的pCR。HER2阳性乳腺癌新辅助治疗临床试验NOAH显示, HER2阳性的局部晚期乳腺癌患者,在多柔比星+紫杉醇/紫杉醇/环磷酰胺+氨甲蝶呤+氟尿嘧啶(AP/P/CMF)方案的基础上,加曲妥珠单抗能显著提高总体人群的pCR(43% 对 23%,P=0.002),而对于炎性乳腺癌人群,这一指标提高的幅度更大(55% 对 19%,P=0.004)。
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中/高危早期乳腺癌患者的辅助治疗
加拿大McGill医院Leyland-Jones教授表示,大部分专家支持对所有患者进行蒽环类药物治疗,更多专家建议对于HER2阳性患者应给予紫杉类药物。获得相对多数支持的方案包括:①环磷酰胺+5氟尿嘧啶+蒽环类(如CAF、CEF、FEC、FAC);②蒽环类、环磷酰胺后序贯紫杉醇或多西他赛;③用于内分泌高反应或不全反应HER2阴性患者的低强度方案,如4疗程的多柔比星+环磷酰胺(AC)、6疗程的CMF、CAF以及多西他赛联合环磷酰胺方案。
专家组认为,对于所有HER2过度表达的中/高危早期乳腺癌患者,均应辅助使用曲妥珠单抗。目前支持曲妥珠单抗辅助治疗的最佳疗程为1年。接受曲妥珠单抗治疗的患者仍需要接受化疗和必要的内分泌治疗。
2005年ASCO年会报道了曲妥珠单抗辅助治疗的轰动性3大临床研究结果后,《新英格兰医学杂志》陆续发表了4项曲妥珠单抗辅助治疗的研究结果:NSABP-B31、NCCTG-N9831、BCIRG 006和HERA。结果均证实HER2阳性的中/高危乳腺癌患者,术后使用曲妥珠单抗治疗,不论是与化疗同时应用或化疗完成后使用,或在蒽环类化疗前短期使用,患者的复发率均明显降低,无病生存期(DFS)和总生存期(OS)明显延长。
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对于心脏事件的处理,St. Gallen大会推荐所有接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者,治疗前均应接受基本的心脏功能评估。在治疗期间应进一步监测心功能,治疗后第6、12和24个月均应进行心功能评估。Leyland-Jones教授提出,对曲妥珠单抗在中/高危早期乳腺癌患者辅助治疗中的使用,应充分权衡利弊,以达到最佳的治疗效果。
HER2阳性转移性乳腺癌的最佳治疗策略
伦敦Guy’s医院Ellis 教授介绍了HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)治疗的最新临床研究进展。曲妥珠单抗与其他化疗药物联合较单纯的化疗更能有效延长HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存期。既往研究表明,几乎所有可利用的化疗药物(多西他赛、长春瑞滨等)和内分泌药物(阿那曲唑、来曲唑等)都能与曲妥珠单抗联合应用。
Ⅲ期临床研究TAnDEM比较了阿那曲唑单药或联合曲妥珠单抗每周方案治疗208例HER2及雌激素受体双阳性的MBC患者的疗效,显示联用组至疾病进展时间(TTP)延长1倍(4.8个月对2.4个月,P=0.0016), 总生存期也明显延长(28.5个对17.2个月,P=0.048)(图1),心脏事件未见明显增加。Ellis教授指出,在某些情况下,如全身情况较差或无内脏侵犯及肿瘤进展较慢时,曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗不失为一种可行的方案。
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曲妥珠单抗联合紫杉类药物治疗HER2阳性MBC患者在延长生存时间方面疗效显著。有两项关键性Ⅲ期临床研究(H0648g和M77001)对曲妥珠单抗联合紫杉类的疗效进行了评估。在H0648g研究中,紫杉醇同时加用曲妥珠单抗能改善客观缓解率(ORR)和TTP,中位OS从17.9个月增至24.8个月。M77001研究比较了曲妥珠单抗联合多西他赛和单用多西他赛作为一线治疗的疗效和安全性,结果显示联合组中位OS明显延长(31.2个月对 22.7个月),长期生存率联合组也明显提高(图2)。两组研究中联合组心脏等不良事件发生率未见明显增加。
CHAT研究是一项大型Ⅱ期临床研究,比较了曲妥珠单抗、多西他赛加或不加卡培他滨(希罗达)对HER2阳性转移性乳腺癌的疗效。222例患者被随机分组接受曲妥珠单抗+多西紫杉醇+卡培他滨(HTX)或曲妥珠单抗+多西紫杉醇(HT)方案治疗,结果显示HTX和HT组的ORR分别为70.5%和72.5%,无显著差异,但HTX组TTP和无进展生存期(PFS)显著延长达5个月,1年和2年生存率也显著提高。两组患者的耐受性均良好。由此可见,HTX方案可考虑作为HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗方案。
目前,曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性转移性乳腺癌患者的标准一线治疗方案。曲妥珠单抗与其他化疗药物的两药联合亦能明显改善患者预后,这些药物包括卡培他滨、吉西他滨和长春瑞滨等。曲妥珠单抗可使多数HER2阳性的MBC患者获益,应根据每例患者的具体情况评估以获得最佳治疗方案,治疗决策应遵循证据。
图1 TAnDEM研究:加用曲妥珠单抗显著延长OS
图2 M77001研究:曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇的长期生存获益, http://www.100md.com
肿瘤生物学特性研究进展
现今对乳腺癌的综合治疗越来越多地依赖于肿瘤的生物学特性, 如肿瘤分化程度、人类表皮生长因子受体2(HER2)状态、激素受体表达等。荷兰van de Vijver 教授介绍了乳腺癌生物学特性的最新进展。
HER2状态是目前已被广泛认可的决定乳腺癌患者预后及治疗方案的重要指标。HER2高表达意味着肿瘤侵袭性高,患者预后差。靶向抑制HER2的曲妥珠单抗(赫赛汀)的出现,彻底改变了这类患者的预后和治疗策略。如今,根据HER2状态制定乳腺癌治疗方案已成共识。
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目前常用的HER2检测方法有免疫组化(IHC)、荧光原位杂交(FISH)、显色原位杂交(CISH)和银染原位杂交(SISH)等。对FISH/CISH(+)及IHC(3+)患者,均推荐曲妥珠单抗治疗,对IHC(2+)患者,可再行FISH/CISH评估。
除HER2外,研究人员正致力于寻找新的分子预测指标。荷兰研究人员利用生物芯片技术从78例乳腺癌标本中遴选出70个预后相关基因,据此分组评价早期乳腺癌的复发风险和预后,获得了有价值的结果。2007年,美国临床肿瘤学会(ASCO)乳腺癌治疗指南引入Oncotype 21基因微阵列技术,用于腋下淋巴结(-),雌激素受体(+)的早期乳腺癌术后复发风险的评估。 新检测指标的发现,必将为乳腺癌的治疗带来新的希望。
乳腺癌新辅助治疗研究
德国Untch教授就乳腺癌新辅助治疗以及曲妥珠单抗的应用发表了见解。新辅助治疗目前在临床被广泛应用于局部晚期乳腺癌的治疗,它能缩小肿瘤、降低肿瘤分期,从而使更多患者获得手术甚至保乳手术机会,同时能消灭潜在的微转移灶。还有助于早期选择敏感的化疗药物,指导术后个体化治疗。对于早期可手术乳腺癌,新辅助治疗与辅助治疗的长期生存并无差异,但对达病理学完全缓解者,可显著提高患者长期生存率。所以学者们仍在积极寻找更优化的新辅助治疗方案。
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一项有关乳腺癌新辅助治疗的临床研究(AGO)结果表明,新辅助治疗在改善术后生存方面与辅助治疗无异,但能明显增加肿块切除和保乳手术机会。对无法切除的肿块,炎性乳腺癌以及术后需行相同方案辅助治疗的患者均可行新辅助治疗。
化疗方案有多种,其中首推多柔比星联合环磷酰胺(AC)序贯多西他赛方案。对于HER2阳性乳腺癌,在新辅助治疗中加入曲妥珠单抗,能明显提高病理学完全缓解率(pCR)。
2007年第30届圣安东尼奥乳腺癌会议上发表的对2003-2007年间15项曲妥珠单抗新辅助治疗汇总分析显示,无论是乳腺癌总体人群还是炎性乳腺癌人群,曲妥珠单抗都可显著提高患者的pCR。HER2阳性乳腺癌新辅助治疗临床试验NOAH显示, HER2阳性的局部晚期乳腺癌患者,在多柔比星+紫杉醇/紫杉醇/环磷酰胺+氨甲蝶呤+氟尿嘧啶(AP/P/CMF)方案的基础上,加曲妥珠单抗能显著提高总体人群的pCR(43% 对 23%,P=0.002),而对于炎性乳腺癌人群,这一指标提高的幅度更大(55% 对 19%,P=0.004)。
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中/高危早期乳腺癌患者的辅助治疗
加拿大McGill医院Leyland-Jones教授表示,大部分专家支持对所有患者进行蒽环类药物治疗,更多专家建议对于HER2阳性患者应给予紫杉类药物。获得相对多数支持的方案包括:①环磷酰胺+5氟尿嘧啶+蒽环类(如CAF、CEF、FEC、FAC);②蒽环类、环磷酰胺后序贯紫杉醇或多西他赛;③用于内分泌高反应或不全反应HER2阴性患者的低强度方案,如4疗程的多柔比星+环磷酰胺(AC)、6疗程的CMF、CAF以及多西他赛联合环磷酰胺方案。
专家组认为,对于所有HER2过度表达的中/高危早期乳腺癌患者,均应辅助使用曲妥珠单抗。目前支持曲妥珠单抗辅助治疗的最佳疗程为1年。接受曲妥珠单抗治疗的患者仍需要接受化疗和必要的内分泌治疗。
2005年ASCO年会报道了曲妥珠单抗辅助治疗的轰动性3大临床研究结果后,《新英格兰医学杂志》陆续发表了4项曲妥珠单抗辅助治疗的研究结果:NSABP-B31、NCCTG-N9831、BCIRG 006和HERA。结果均证实HER2阳性的中/高危乳腺癌患者,术后使用曲妥珠单抗治疗,不论是与化疗同时应用或化疗完成后使用,或在蒽环类化疗前短期使用,患者的复发率均明显降低,无病生存期(DFS)和总生存期(OS)明显延长。
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对于心脏事件的处理,St. Gallen大会推荐所有接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者,治疗前均应接受基本的心脏功能评估。在治疗期间应进一步监测心功能,治疗后第6、12和24个月均应进行心功能评估。Leyland-Jones教授提出,对曲妥珠单抗在中/高危早期乳腺癌患者辅助治疗中的使用,应充分权衡利弊,以达到最佳的治疗效果。
HER2阳性转移性乳腺癌的最佳治疗策略
伦敦Guy’s医院Ellis 教授介绍了HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)治疗的最新临床研究进展。曲妥珠单抗与其他化疗药物联合较单纯的化疗更能有效延长HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存期。既往研究表明,几乎所有可利用的化疗药物(多西他赛、长春瑞滨等)和内分泌药物(阿那曲唑、来曲唑等)都能与曲妥珠单抗联合应用。
Ⅲ期临床研究TAnDEM比较了阿那曲唑单药或联合曲妥珠单抗每周方案治疗208例HER2及雌激素受体双阳性的MBC患者的疗效,显示联用组至疾病进展时间(TTP)延长1倍(4.8个月对2.4个月,P=0.0016), 总生存期也明显延长(28.5个对17.2个月,P=0.048)(图1),心脏事件未见明显增加。Ellis教授指出,在某些情况下,如全身情况较差或无内脏侵犯及肿瘤进展较慢时,曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗不失为一种可行的方案。
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曲妥珠单抗联合紫杉类药物治疗HER2阳性MBC患者在延长生存时间方面疗效显著。有两项关键性Ⅲ期临床研究(H0648g和M77001)对曲妥珠单抗联合紫杉类的疗效进行了评估。在H0648g研究中,紫杉醇同时加用曲妥珠单抗能改善客观缓解率(ORR)和TTP,中位OS从17.9个月增至24.8个月。M77001研究比较了曲妥珠单抗联合多西他赛和单用多西他赛作为一线治疗的疗效和安全性,结果显示联合组中位OS明显延长(31.2个月对 22.7个月),长期生存率联合组也明显提高(图2)。两组研究中联合组心脏等不良事件发生率未见明显增加。
CHAT研究是一项大型Ⅱ期临床研究,比较了曲妥珠单抗、多西他赛加或不加卡培他滨(希罗达)对HER2阳性转移性乳腺癌的疗效。222例患者被随机分组接受曲妥珠单抗+多西紫杉醇+卡培他滨(HTX)或曲妥珠单抗+多西紫杉醇(HT)方案治疗,结果显示HTX和HT组的ORR分别为70.5%和72.5%,无显著差异,但HTX组TTP和无进展生存期(PFS)显著延长达5个月,1年和2年生存率也显著提高。两组患者的耐受性均良好。由此可见,HTX方案可考虑作为HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗方案。
目前,曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性转移性乳腺癌患者的标准一线治疗方案。曲妥珠单抗与其他化疗药物的两药联合亦能明显改善患者预后,这些药物包括卡培他滨、吉西他滨和长春瑞滨等。曲妥珠单抗可使多数HER2阳性的MBC患者获益,应根据每例患者的具体情况评估以获得最佳治疗方案,治疗决策应遵循证据。
图1 TAnDEM研究:加用曲妥珠单抗显著延长OS
图2 M77001研究:曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇的长期生存获益, http://www.100md.com