解决老问题 发展新治疗 面临新挑战——2008年EASL年会丙型肝炎研究进展
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2008欧洲肝病研究学会(EASL)年会于2008年4月23日-27日在意大利米兰召开。5月8日本报记者对会议进行了即时报道,本期消化周刊(D1-D3)邀请专家就本次会议慢性丙肝、乙肝以及酒精性、非酒精性肝炎进展进行深入总结。
本届EASL年会上关于丙型肝炎的报告主要有以下方面。
干扰素为基础的治疗仍是基石
一项研究显示,对临床评价为Child A级而病理学诊断为肝硬化的96例患者予以标准干扰素治疗,出现肝硬化缓解的患者更可能达到持续病毒学应答(SVR)。在10年的随访中发现,在出现肝硬化缓解的患者中,肝硬化失代偿、肝病相关死亡和肝癌发生率更低。因此建议,肝硬化患者抗病毒治疗应将肝硬化缓解作为主要治疗终点。
与此相似的另一项回顾性研究,包括了307例既往接受干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者。研究显示,治疗前已经出现桥接样纤维化和肝硬化且未达到SVR的患者,发生肝细胞癌、腹水和肝移植的几率仍然很高。即使达到SVR,治疗4年后仍有6%的患者发生肝癌。因此,对慢性丙型肝炎患者应该及时予以干扰素治疗,对于METAVIR评分F3/F4的患者,即使达到SVR,仍应开展对肝癌的监测。
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此外,对于具有桥接样纤维化或肝硬化患者予以小剂量聚乙二醇干扰素α-2a 90 μg/w,维持治疗3年的HALT-C研究显示,517例患者中47%出现SVR,小剂量治疗可以改善临床转归。但是,在全剂量治疗中未出现病毒抑制的患者中,未发现临床转归改善,所以,该部分患者不应该采用小剂量维持治疗。
会上报告了关于聚乙二醇干扰素α-2a和聚乙二醇干扰素α-2b抗丙型肝炎病毒疗效比较的IDEAL研究。3070例患者被随机分为三组,分别接受聚乙二醇干扰素α-2b 1.5 μg/(kg·w)+利巴韦林 800~1400 mg/d;聚乙二醇干扰素α-2b 1.0 μg/(kg·w)+利巴韦林 800~1400 mg/d以及聚乙二醇干扰素α-2a 180 μg/w+利巴韦林 1000~1200 mg/d,治疗48周,三组治疗结束时应答率分别为53.2%、49.2%和64.4%,SVR分别为39.8%、38%和40.9%,复发率分别为23.5%、20%和31.5%。
在新药未获得批准上市前,对于既往治疗失败者仍应考虑再治疗。EPIC3研究显示,2312例既往接受干扰素治疗失败的患者予以聚乙二醇干扰素α-2b 1.5 μg/(kg·w)+利巴韦林 800~1400 mg/d,治疗48周。基因1、2、3和4型患者SVR分别为15%、59%、55%和28%;基线HCV RNA<6×105 IU/ml的既往治疗后复发者SVR为46%,而基线HCV RNA>6×105 IU/ml的既往治疗无应答者SVR仅为9%。基线时纤维化分级也影响SVR。取得早期病毒学应答(EVR)患者的SVR不受既往应答类型和治疗方案的影响。
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根据3项临床研究共1383例患者的资料进行SVR相关预测指标分析显示,快速病毒学应答(RVR)对于SVR的预测价值明显优于基因型。
新药研究方兴未艾
新药研究涉及干扰素剂型的改造、蛋白酶抑制剂、RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂以及治疗性疫苗。
蛋白酶抑制剂包括telaprevir和boceprevir。一项研究在250例基因1型HCV感染初治患者中比较了聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林加或不加telaprevir的疗效。结果显示,12周telaprevir联合24或48周聚乙二醇干扰素α-2a+利巴韦林组的SVR显著高于48周聚乙二醇干扰素α-2a+利巴韦林组(61%和67%对41%),而且复发率低,仅为6%和2%(48周聚乙二醇干扰素α-2a+利巴韦林组复发率为23%),但telaprevir组皮疹、腹泻、瘙痒和贫血发生率高。
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Boceprevir能显著降低基因Ⅰ型干扰素治疗无应答患者的HCV RNA载量,降幅达3 log 10IU/ml。对357例既往聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林治疗无应答的基因Ⅰ型感染者予以boceprevir 800 mg,3次/日治疗,可提高SVR,尤其在初次治疗中失败但HCV RNA下降超过2 log 10 IU/ml的患者中可获得高SVR。
RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂主要有R1626。Ⅱ期临床研究显示,该药联合α干扰素和利巴韦林可提高应答率并缩短疗程。80%以上的基因Ⅰ型患者可以达到RVR。
此次会议第一次报告了缓释干扰素ω的Ⅱ期临床研究,干扰素ω联合利巴韦林组的病毒学应答率明显高于单剂干扰素ω组,治疗12周时,HCV RNA病毒载量下降明显。另外还报告了长效复合干扰素(BLX-883)和口服白蛋白干扰素(belerofon)的Ⅰ期临床研究情况。
耐药成为关注新问题
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既往干扰素治疗中虽有部分患者在治疗中无应答,但不存在耐药问题。随着新的蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂的研究进展,已经发现了病毒对蛋白酶和聚合酶抑制剂的耐药突变。目前研究显示,如果将蛋白酶抑制剂或聚合酶抑制剂联合标准干扰素α和利巴韦林治疗,则可降低耐药的发生。但是,还没有不同蛋白酶抑制剂或聚合酶抑制剂之间联合治疗的研究。
临床研究显示,采用boceprevir治疗,可以在51个氨基酸位点检测到突变,突变率>5%,常见突变为V36、T54、R155、A156和V170。在联合利巴韦林时,boceprevir耐药突变几率增高。
RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂R1626,在单剂抗病毒治疗时易发生HCV变异。基因1型感染者出现高耐药屏障的可能因素包括耐药株复制水平较低以及治疗前准种中R1626耐药突变株少。, 百拇医药