肥胖与糖尿病防控策略
2008年3月30日至4月3日,第七届国际糖尿病联盟/西太平洋地区(IDF/WPR)学术会议在新西兰首都惠灵顿召开。本刊特邀参会专家就大会重点内容作一简要介绍。
肥胖和糖尿病已成为全球公共健康问题。肥胖,特别是腹型肥胖和脂肪细胞慢性低水平炎症,是导致胰岛β细胞负荷增加、胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞功能衰减的重要原因之一。而改变不良的生活方式、减少不合理的饮食、增加体力活动、减轻体重,是预防肥胖和2型糖尿病的基本措施。在本届会议的首场大会发言中,美国宾夕法尼亚大学Kumanyika 教授作了题为“肥胖与糖尿病预防全球策略”的讲演。
A 证据
老证据
Kumanyika 教授首先回顾了近年糖尿病预防研究领域的成果。2002年DPP研究证实,与安慰剂相比,强化生活方式干预(每周至少运动150分钟,目标体重下降7%)可使葡萄糖耐量减低(IGT)或空腹血糖受损(IFG)者发生糖尿病的危险下降58%,而二甲双胍组下降31%。
, 百拇医药
追溯2型糖尿病预防研究的历史,国际上最早发布的是1991年由瑞典Malmo等完成的为期6年的一项研究。其结果提示,接受生活方式干预的糖尿病患者,6年后50% 以上处于临床缓解状态;接受干预治疗的IGT者,餐后2小时血糖正常者占69%(对照组为44.6%)。而在我国,1997年的大庆糖尿病预防研究开创了我国糖尿病预防研究的先河,获得了国际学者的公认。该研究随访6年的结果表明,饮食和(或)运动干预可显著降低糖尿病发病率。单纯运动干预可使IGT进展为糖尿病的发病率显著下降46%。继大庆研究之后,国际不同组织和机构在糖尿病预防方面做了大量研究工作,如TRIPOD、STOP-NIDDM、XENDOS、PIPOD、DREAM、ADDITION等研究,取得了近乎一致的研究结果。
新证据
2008年发表了两项最新研究结果。一项是由丹麦Steno等完成的ADDITION研究,共入选1821例40~69岁的IGT或IFG者,随访3年。结果表明,每年减少1 kg体重,由IFG或IGT进展为糖尿病的危险可分别降低19%和20%。该研究中甘油三酯(TG)水平的下降在阻止IFG进展为糖尿病方面所起的作用令人震惊(TG每年下降1 mmol/L,RR=0.08)。另一项由Jazet 等进行的研究表明,使用胰岛素治疗的肥胖糖尿病患者,通过低热量饮食和减少50%过多体重可改善胰岛素刺激的葡萄糖处置以及骨骼肌胰岛素信号转导。
, 百拇医药
B 机制
以往研究多强调IR在2型糖尿病发病机制中的核心作用。近年研究证实,导致IR的主要原因是腹部脂肪大量沉积、缺氧和炎症细胞因子的释放,以及游离脂肪酸经过门静脉进入肝脏。Kumanyika教授强调,从流行病学角度分析,糖尿病和肥胖是相伴而行的。从发病机制和病理生理学角度分析,肥胖,特别是腹型肥胖,是导致胰岛β细胞负荷增加继而发生IR的重要原因之一。因此改变生活方式(包括控制饮食,增加体力活动和减轻体重)可不同程度地缓解IR状态,是肥胖和糖尿病重要的基本预防措施和治疗措施。
运动可改善
线粒体功能障碍
通过改变不良的生活方式预防糖尿病不仅行之有效,也有其理论基础。虽然2型糖尿病的确切分子机制尚不清楚,但对于线粒体功能在糖尿病发病机制中的作用,目前已取得一些共识:①2型糖尿病患者线粒体功能障碍、氧化磷酸化受损是造成肌肉IR的重要原因之一;②各组织大量脂肪沉积,血循环脂代谢产物积聚,特别是游离脂肪酸水平升高;③高糖毒性和高脂毒性导致内质网应激和氧化应激,继而通过跨膜蛋白激酶(Ire l)、磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)和活化转录因子6(ATF6)通道激活细胞凋亡级联反应,使Bcl-2基因水平下降,β细胞凋亡加剧。
, 百拇医药
运动和肌肉收缩可使线粒体数目明显增多。这是因为肌肉收缩时细胞内钙离子和一磷酸腺苷(AMP)水平增高,进而激活钙调素依赖性蛋白激酶(CaMK)和AMP活化蛋白激酶(AMPK),使过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1(PGC-1)和核呼吸因子1(NRF-1)生成增多,线粒体数目增多,氧化应激下降,二酯酰甘油(DAG)和神经酰胺水平下降,胰岛素信号转导增强。这些变化说明运动本身可以增强胰岛素的敏感性。
外源性化学物质参与糖尿病的发生?
外源性化学物质(xenobiotics)是在人类生活的外界环境中存在的、可能与机体接触并进入机体,在体内呈现一定生物学作用的化学物质,又称为“外源生物活性物质”,如药物、食品、毒物等。有学者针对2型糖尿病的发生机制,提出新的假说(见图1),认为除了传统的基因和肥胖等因素以外,包括持久性有机污染物(POP)在内的外源性化学物质也与糖尿病的发生存在一定关联。
, http://www.100md.com Kumanyika 教授在分析饮食结构时指出,食品的工业化生产、高热量低价格的快餐大量涌入市场是导致生活方式难以改变的主要原因之一。食品污染、食品添加剂的过度使用、不合理的食品价格也是肥胖和糖尿病不可忽视的原因。某些食品添加剂(如氧化镁)可促使糖基化终末产物(AGE)的生成,这就意味着,这种引起糖尿病并发症的AGE不仅可在机体内由高血糖造成,也可像食品一样“吃”进去。
流行病学研究发现,血清γ谷氨酰转移酶(GGT)可预测2 型糖尿病。GGT活性与2 型糖尿病的关联也可用长期暴露于环境污染物来解释。其可能的机制如下:GGT在外源性化学物质的代谢中起重要作用。外源性化学物质在细胞膜P450的作用下,经过一系列化学反应转变成与还原型谷胱甘肽(GSH)结合的外源性化学物质,它在GGT的作用下打开GSHγ-羧基,代谢成废物排到细胞间隙,进而被排出体外。因此,外源性化学物质的暴露和累积可能导致GGT活性增加。此外,细胞长期暴露于外源性化学物质也可致使活性氧簇(ROS)增多,而ROS也需要结合GSH。ROS及外源性化学物质与GSH的结合共同造成细胞内GSH耗竭,由于GGT是细胞内GSH代谢的必需酶,所以血清GGT活性随之增高。
图1 持久性有机污染物(POP)与2 型糖尿病关联假说
POP可造成线粒体功能障碍,进而扰乱糖脂代谢,增加2 型糖尿病的危险。肥胖可通过延长POP在脂肪组织的存储时间、增强POP毒性,从而促进2型糖尿病的发生。一些POP可直接引起肥胖。连续几代暴露于POP的后生变化可能也与2型糖尿病的发病机制有关。基因因素、POP暴露及其与肥胖的相互作用可以帮助解释目前2型糖尿病的流行。, 百拇医药
肥胖和糖尿病已成为全球公共健康问题。肥胖,特别是腹型肥胖和脂肪细胞慢性低水平炎症,是导致胰岛β细胞负荷增加、胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞功能衰减的重要原因之一。而改变不良的生活方式、减少不合理的饮食、增加体力活动、减轻体重,是预防肥胖和2型糖尿病的基本措施。在本届会议的首场大会发言中,美国宾夕法尼亚大学Kumanyika 教授作了题为“肥胖与糖尿病预防全球策略”的讲演。
A 证据
老证据
Kumanyika 教授首先回顾了近年糖尿病预防研究领域的成果。2002年DPP研究证实,与安慰剂相比,强化生活方式干预(每周至少运动150分钟,目标体重下降7%)可使葡萄糖耐量减低(IGT)或空腹血糖受损(IFG)者发生糖尿病的危险下降58%,而二甲双胍组下降31%。
, 百拇医药
追溯2型糖尿病预防研究的历史,国际上最早发布的是1991年由瑞典Malmo等完成的为期6年的一项研究。其结果提示,接受生活方式干预的糖尿病患者,6年后50% 以上处于临床缓解状态;接受干预治疗的IGT者,餐后2小时血糖正常者占69%(对照组为44.6%)。而在我国,1997年的大庆糖尿病预防研究开创了我国糖尿病预防研究的先河,获得了国际学者的公认。该研究随访6年的结果表明,饮食和(或)运动干预可显著降低糖尿病发病率。单纯运动干预可使IGT进展为糖尿病的发病率显著下降46%。继大庆研究之后,国际不同组织和机构在糖尿病预防方面做了大量研究工作,如TRIPOD、STOP-NIDDM、XENDOS、PIPOD、DREAM、ADDITION等研究,取得了近乎一致的研究结果。
新证据
2008年发表了两项最新研究结果。一项是由丹麦Steno等完成的ADDITION研究,共入选1821例40~69岁的IGT或IFG者,随访3年。结果表明,每年减少1 kg体重,由IFG或IGT进展为糖尿病的危险可分别降低19%和20%。该研究中甘油三酯(TG)水平的下降在阻止IFG进展为糖尿病方面所起的作用令人震惊(TG每年下降1 mmol/L,RR=0.08)。另一项由Jazet 等进行的研究表明,使用胰岛素治疗的肥胖糖尿病患者,通过低热量饮食和减少50%过多体重可改善胰岛素刺激的葡萄糖处置以及骨骼肌胰岛素信号转导。
, 百拇医药
B 机制
以往研究多强调IR在2型糖尿病发病机制中的核心作用。近年研究证实,导致IR的主要原因是腹部脂肪大量沉积、缺氧和炎症细胞因子的释放,以及游离脂肪酸经过门静脉进入肝脏。Kumanyika教授强调,从流行病学角度分析,糖尿病和肥胖是相伴而行的。从发病机制和病理生理学角度分析,肥胖,特别是腹型肥胖,是导致胰岛β细胞负荷增加继而发生IR的重要原因之一。因此改变生活方式(包括控制饮食,增加体力活动和减轻体重)可不同程度地缓解IR状态,是肥胖和糖尿病重要的基本预防措施和治疗措施。
运动可改善
线粒体功能障碍
通过改变不良的生活方式预防糖尿病不仅行之有效,也有其理论基础。虽然2型糖尿病的确切分子机制尚不清楚,但对于线粒体功能在糖尿病发病机制中的作用,目前已取得一些共识:①2型糖尿病患者线粒体功能障碍、氧化磷酸化受损是造成肌肉IR的重要原因之一;②各组织大量脂肪沉积,血循环脂代谢产物积聚,特别是游离脂肪酸水平升高;③高糖毒性和高脂毒性导致内质网应激和氧化应激,继而通过跨膜蛋白激酶(Ire l)、磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)和活化转录因子6(ATF6)通道激活细胞凋亡级联反应,使Bcl-2基因水平下降,β细胞凋亡加剧。
, 百拇医药
运动和肌肉收缩可使线粒体数目明显增多。这是因为肌肉收缩时细胞内钙离子和一磷酸腺苷(AMP)水平增高,进而激活钙调素依赖性蛋白激酶(CaMK)和AMP活化蛋白激酶(AMPK),使过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1(PGC-1)和核呼吸因子1(NRF-1)生成增多,线粒体数目增多,氧化应激下降,二酯酰甘油(DAG)和神经酰胺水平下降,胰岛素信号转导增强。这些变化说明运动本身可以增强胰岛素的敏感性。
外源性化学物质参与糖尿病的发生?
外源性化学物质(xenobiotics)是在人类生活的外界环境中存在的、可能与机体接触并进入机体,在体内呈现一定生物学作用的化学物质,又称为“外源生物活性物质”,如药物、食品、毒物等。有学者针对2型糖尿病的发生机制,提出新的假说(见图1),认为除了传统的基因和肥胖等因素以外,包括持久性有机污染物(POP)在内的外源性化学物质也与糖尿病的发生存在一定关联。
, http://www.100md.com Kumanyika 教授在分析饮食结构时指出,食品的工业化生产、高热量低价格的快餐大量涌入市场是导致生活方式难以改变的主要原因之一。食品污染、食品添加剂的过度使用、不合理的食品价格也是肥胖和糖尿病不可忽视的原因。某些食品添加剂(如氧化镁)可促使糖基化终末产物(AGE)的生成,这就意味着,这种引起糖尿病并发症的AGE不仅可在机体内由高血糖造成,也可像食品一样“吃”进去。
流行病学研究发现,血清γ谷氨酰转移酶(GGT)可预测2 型糖尿病。GGT活性与2 型糖尿病的关联也可用长期暴露于环境污染物来解释。其可能的机制如下:GGT在外源性化学物质的代谢中起重要作用。外源性化学物质在细胞膜P450的作用下,经过一系列化学反应转变成与还原型谷胱甘肽(GSH)结合的外源性化学物质,它在GGT的作用下打开GSHγ-羧基,代谢成废物排到细胞间隙,进而被排出体外。因此,外源性化学物质的暴露和累积可能导致GGT活性增加。此外,细胞长期暴露于外源性化学物质也可致使活性氧簇(ROS)增多,而ROS也需要结合GSH。ROS及外源性化学物质与GSH的结合共同造成细胞内GSH耗竭,由于GGT是细胞内GSH代谢的必需酶,所以血清GGT活性随之增高。
图1 持久性有机污染物(POP)与2 型糖尿病关联假说
POP可造成线粒体功能障碍,进而扰乱糖脂代谢,增加2 型糖尿病的危险。肥胖可通过延长POP在脂肪组织的存储时间、增强POP毒性,从而促进2型糖尿病的发生。一些POP可直接引起肥胖。连续几代暴露于POP的后生变化可能也与2型糖尿病的发病机制有关。基因因素、POP暴露及其与肥胖的相互作用可以帮助解释目前2型糖尿病的流行。, 百拇医药