中国辅助生殖技术高端对话——“体验”2008达菲林IVF训练营
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序
一年一度的达菲林IVF训练营于2008年5月9日-10日在四川峨眉山下举办,本次训练营云集了我国辅助生育技术领域临床经验丰富的专家,也吸引了130多位来自全国各地的生殖医学同道。本期训练营的主题是“超排卵的促卵泡激素(FSH)/黄体生成素(LH)阈值和卵巢反应性”,超排卵中的促性腺激素(Gn)阈值,探讨给予多少Gn时为卵巢恰当反应、过度反应或低反应。低反应是常见的问题,与年龄、卵巢功能储备低下及超排卵方案不当有关。临床上的疑惑是卵泡募集启动初始Gn的阈值该如何掌握,大剂量Gn的应用是否可以纠正低反应?判断低反应的预后指标是什么?至于高反应,特别是对多囊卵巢综合征(PCOS)病人,卵泡募集FSH阈值的掌握也是难题,因为其恰当反应范围更窄。超排卵中80%正常反应者又如何从FSH阈值探讨恰当的Gn启动剂量?C. M. Howles等提出通过年龄、FSH、体重指数(BMI)及储备卵泡数(AFC)等预测因子推测出Gn启动剂量公式,提供一种恰当反应,即获取适当卵子又达到可接受的妊娠率,并减少多胎妊娠与卵巢过度刺激综合征(OHSS)副反应。
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我国的辅助生育技术已经走过了20多个春秋,过去,我们只是跟随外国技术发展的足迹,按图索骥。如今,我们不断求索,不断进步,已发展了自己的实践和经验,也有自己的发明与创造。体外受精(IVF)的临床妊娠率逐步提高,达到甚至超越国际水平。
近年来由超排卵方案衍生的微刺激方案,减少Gn剂量的刺激,带来了接近自然周期的效果,克服了常规的降调超排方案的缺点。“轻刺激——从克罗米芬到来曲唑”是对传统超排卵方案的挑战。
——达菲林IVF训练营学术顾问 庄广伦 教授
■ 基础篇
GnRH-a降调节对Gn阈值的影响
中山大学附属第一医院生殖医学中心 李洁 徐慧灵
1983年Porter提出促性腺激素释放激素类似物(GnRH-a)降调节概念。与天然GnRH比较,GnRH-a具有更高的受体亲和力和抵抗酶降解能力,在注射后短时间内出现垂体激发作用使得血清Gn水平暂时升高。随之出现持续的垂体-卵巢轴抑制效应,GnRH的脉冲式分泌节奏消失,Gn合成与释放显著减少,导致血清FSH、LH水平降低,不足以维持卵泡发育,雌、孕激素达到绝经期水平。后一阶段的垂体-卵巢轴抑制作用被称为GnRH-a降调节。
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Gn阈值的概念包括空间与时间两个方面,即Gn水平升高幅度和维持时间长短。由于GnRH-a注射后两个阶段对Gn水平作用的差异,不论是在黄体中期应用的长方案还是卵泡早期应用的短方案,起始的激发作用都将提高血清FSH水平并延长FSH阈值窗时间,有利于增加卵泡募集的数目。后续降调节作用使血清FSH、LH水平长时间维持在阈值水平以下,导致卵泡选择和进一步发育受阻。在GnRH-a/Gn联合方案应用于可控制诱导排卵方案中,由于降调节阶段及时添加外源性药物提高了血清Gn水平,并随着药物在体内浓度的累积,延长了阈值窗时间,最终导致多卵泡发育和成熟。
卵巢低反应与FSH异构和FSH受体缺陷
苏州市立医院生殖与遗传中心 李红
了解Gn及其受体结构和功能变化,可为临床评估和处理卵巢低反应开阔思路。
FSH受体基因突变与卵巢功能 FSH受体基因由10个外显子和9个内含子组成,其突变可使功能增强或减弱甚至丧失,分别称之为激活突变和失活突变。据报道,FSH受体基因激活突变者对人绒毛膜促性腺激素(HCG)反应敏感,导致反复、家族性妊娠后OHSS发生。失活突变如果发生在受体的细胞外区域,使受体功能完全丧失,患者的表型最严重,发生在跨膜区可降低但不会完全丧失信号传导功能,表型相对较轻。
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FSH受体基因多态性与卵巢功能 在FSH受体基因上已发现700多种单核苷酸多态性(SNP)。研究最多的是第10外显子的Ala307Thr和Ser680Asn,可以产生4个等位基因异构。Ser680Asn与FSH敏感性有关。有Ser680等位基因的妇女血清基础FSH水平升高,在IVF治疗时需要较多的FSH才能达到与对照组相似的雌激素水平。
■ 实践篇
长方案降调节
南京大学医学院附属鼓楼医院生殖医学中心 孙海翔
自1984年Porter首次将GnRH-a用于IVF临床以来,GnRH-a已被广泛应用于IVF的垂体降调节方案中。然而,关于长方案中GnRH-a的使用,目前仍然存在诸多问题,包括GnRH-a使用的时间和剂量、垂体脱敏标准以及Gn的启动时间等。
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将GnRH-a引入IVF的长方案,与Gn联合应用优势在于:降低LH峰提前发生率,降低周期取消率,更精确地调控卵泡发育,便于安排取卵时间。目前,长方案的实施方法为,在黄体中期使用GnRH-a对垂体进行降调,当达到所谓的降调标准时开始使用外源Gn。对于GnRH-a的用量,荟萃分析显示,使用长效或短效GnRH-a对临床转归无显著影响,但前者增加了Gn用量,延长了使用时间。
降调节为长方案的一个关键环节,只有达到充分降调,促排卵过程中各卵泡之间才能实现更好的同步发育,内膜的发育亦能达到更好的同步性。若Gn启动时间过早,部分患者尚未达到充分降调,将导致内源和外源激素同时控制卵泡发育。由于降调标准不一致,因此对于Gn的启动时间,文献报道亦不同。
卵巢低反应者Gn大剂量超排卵的结局
中南大学湘雅医学院 中信湘雅生殖与遗传专科医院 肖红梅
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我院对420例卵巢低反应(获卵数≤5枚)患者的Gn用量、年龄、获卵数与助孕治疗结局进行分析。结果显示,各年龄组取消移植率无统计学差异,40岁以上组与其他年龄组间着床率、取卵/移植妊娠率和出生率均有显著差异,其余组间无差异。不同Gn用量组取消移植率、着床率、取卵/移植临床妊娠率和出生率均无统计学差异。
关于使用大剂量Gn(>300~450 IU)以提高助孕成功率尚无一致结论。在本研究中,使用大剂量Gn者,由于获得了与其他组相同数量的平均卵子数,因此达到了同样的取卵/移植妊娠率和出生率。由于是回顾性研究,结论仍值得进一步探讨。
理想的Gn刺激
四川大学华西第二医院 李尚为 李小红
卵巢刺激是不育症尤其是辅助生殖技术常用的治疗方法。控制性卵巢刺激(COS)是体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术很常用的方法,也是很关键的一环。COS首先利用 GnRH-a的激发效应,通过FSH水平的继发性升高,增加卵泡颗粒细胞数和FSH受体水平,通过卵泡期超生理剂量FSH制剂的启动,增加被募集和选择的卵泡数。
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卵巢反应与颗粒细胞的FSH受体或FSH阈值有关。对不同患者应给予个体化的Gn剂量和刺激方案,既要达到理想的卵巢刺激,又要有效减少并发症,且能节约经费。对卵巢反应正常的不育患者,建议首次IVF周期Gn的启动剂量为150~200 IU/d,对卵巢反应低下者,建议启动剂量为300~450 IU/d,对可能发生卵巢过度反应者,建议以37.5~75 IU启动,低剂量逐渐增量。但是该建议尚需临床大样本随机对照试验证实,并对相关结果如OHSS、多胎妊娠和流产率等进行对比研究。
此次会上国内著名生殖医学专家庄广伦、卢光琇、何方方、叶碧绿、曹云霞、章晓梅、朱依敏、黄国宁及吴日然教授等带领与会者一起分享了众多IVF专家的研究成果。在本文摘要的内容之外,华中科技大学同济医院生殖中心朱桂金教授做了FSH和LH阈值与阈值窗与卵泡发育的报告,浙江大学医学院附属妇产医院黄荷凤教授分析了大剂量Gn超排卵的安全性,北京大学深圳医院李蓉教授讲述了卵巢对Gn的反应性与内膜对胚胎接受性,中山大学附属第一医院生殖中心梁晓燕教授分析了雄激素对卵泡发育影响的双重性,山东省立医院生殖医学中心陈子江教授也请唐蓉汇报了该中心进行的晚卵泡期应用LH/HCG控制卵泡数量的研究,南京医科大学妇产科刘嘉茵教授介绍了GnSAF对卵泡发育期和黄体过渡期的调控,重庆市妇产科医院遗传与生殖研究所叶虹教授重点介绍了超排卵的卵泡发育同步化,中山大学附属第一医院周灿权教授介绍了制定个别化的指征,北京大学第三医院妇产科生殖医学中心乔杰教授邀请李红真重新评价了克罗米芬在促排卵治疗中的作用,上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科匡延平教授做了题为“轻刺激——从克罗米芬到来曲唑”的演讲。, 百拇医药