高危或极高危患者强化降脂是否有多种途径可选?——他汀联用依折麦布将迎来阳光新局面
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血清胆固醇升高为导致动脉粥样硬化及其心血管事件的最重要危险因素之一,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)最为重要。因此,2001年美国成人胆固醇教育计划Ⅲ(ATPⅢ)及2004年修订版欧洲心脏病学会(ESC)《稳定型心绞痛诊治指南》及我国2007《中国成人血脂异常防治指南》均强调,防治冠心病的调脂治疗以降低LDL-C为首要目标。
防治动脉粥样硬化的强化调脂重点为降LDL-C
临床流行病学及冠心病一、二级预防中的大量资料已无可争辩地证实,总胆固醇(TC)和(或)LDL-C水平升高是冠心病最主要的独立危险因素之一,各种治疗干预措施,特别是他汀类对降低TC或LDL-C水平,降低患病率、病死率及使粥样斑块消退具有肯定的疗效。
LDL-C水平降低幅度与心血管事件减少的关系
冠心病二级预防试验明确显示,LDL-C水平下降幅度越大冠心病事件发生率的降低也越大。PROVE-IT、A to Z、TNT等多项临床试验的结果足以阐明,在冠心病二级预防中,LDL-C绝对值降得更低一点,患者获益更多。ATPⅢ专家组2004年报告强调,高危患者的LDL-C至少需下降30%~40%(使其<100 mg/dl),极高危患者降低50%以上(<70 mg/dl),可带来明显益处。
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高危或极高危患者他汀调脂治疗的问题
尽管如此,高危或极高危患者仅依靠他汀降低LDL-C仍然存在问题,有人认为已进入“瓶颈”或“窘境”,即在他汀有效降低LDL-C的光环背后有阴影。
1. 高危或极高危患者LDL-C达标率仍很低
美国2003年进行的全国性调查NEPTUNEⅡ中,冠心病及其等危症患者的LDL-C达标率仅为40%~55%。欧洲2005年对10个国家超过5万例有冠心病及其他危险因素的患者调查表明,仅40%患者达到LDL-C<100 mg/dl的标准。2006年我国第二次临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究表明,以LDL-C<100 mg/dl为标准,高危患者达标率仅为37.9%,极高危患者仅为23%。
2. 他汀增量的局限性与胆固醇逃逸现象
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他汀初始剂量能使LDL-C降低20%~30%,而剂量倍增仅能使LDL-C再额外降低5%~7%(平均6%,通称为6规则)。基线LDL-C水平很高的患者达到目前高危或极高危患者的目标值很难。
另外,高危或极高危患者应用他汀降低肝脏内源性胆固醇合成的同时,肠道内外源性胆固醇吸收却会代偿性增加。Miettinen TA进行的阿托伐他汀治疗冠心病高危患者的研究中,胆固醇合成明显下降,但吸收却升高。4S芬兰亚组研究表明,患者胆固醇吸收增加,心血管事件发生率也升高,直至他汀对心血管保护作用消失。这种长期他汀治疗中胆固醇升高的逃逸现象还需进一步研究。
3. 他汀剂量倍增的潜在危险
尽管他汀对冠心病高危或极高危患者长期治疗总的来说相对安全,但他汀并非没有副作用或潜在风险,特别是在剂量倍增甚至3倍增量时。已有研究显示他汀对肝酶的影响及其肌肉毒性是随剂量而递增的。
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4. 高危或极高危患者病多药多
心血管高危或极高危人群往往同时接受多种药物治疗。而目前常用的降低LDL-C作用较强的他汀如阿托伐他汀及辛伐他汀等在体内通过肝P450 3A4同工酶代谢,这也是很多药物在体内代谢所需的酶,因此药物间相互作用在很大程度上将增加不良反应及肝脏及肌肉损伤。某些高危患者如老年尤其女性、肝或肾功能不全、糖尿病或糖调节受损、甲状腺功能减退、有药物所致肌病史者,更是他汀引起肌病的高危人群。
降低LDL-C多途径探讨
降低LDL-C的途径除他汀类药物外还包括:
1. 强化治疗性生活方式改变
控制体重、减少饱和或反式脂肪酸摄入、增加纤维素摄入、规律体育活动以及戒烟等可以降低LDL-C,但作用有限。
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2. 调脂药物选择
⑴烟酸
烟酸联合他汀类治疗也可降低心血管事件及延缓动脉粥样硬化的进展,可使许多严重的混合性血脂异常患者的血脂谱恢复正常。但烟酸降低LDL-C的作用不及他汀。并且,烟酸副作用多,包括颜面潮红、皮肤痒等,并对糖代谢有不利影响,缓释剂型皮肤副作用较轻,国内应用经验不多。
⑵胆酸螯合剂
这类药物主要用于他汀辅助治疗,可使LDL-C进一步降低 15%~30%,HDL-C升高3%~5%,TG一般无改变或增加。新一代制剂也可单独治疗轻、中度LDL-C升高,或与烟酸或他汀联用治疗严重混合性血脂异常。不过这种药物国外应用很少,国内未见报道,没有经验。
⑶贝特类
如非诺贝特、苯扎贝特或吉非贝齐主要是降低TG及升高HDL-C,冠心病高危或极高危患者需要大幅降低LDL-C时基本不用。
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⑷依折麦布
选择性抑制小肠胆固醇的吸收,不论单用或辅助他汀治疗都可见降低胆固醇的效应。可以辅助他汀进一步降低TC达14%~25%、LDL-C 进一步降低18%~25%、TG 进一步降低18%。依折麦布的研制成功与上市,为高危或极高危患者强化降低LDL-C、走出他汀治疗的困境和阴影营造了新局面。
他汀联合依折麦布是优势互补的组合
依折麦布与他汀联用大幅降低LDL-C,降低不良反应包括肌病危险,堪称优势互补、最佳组合。
1. 双重抑制达标率高
血浆胆固醇主要来自体内肝脏合成和小肠吸收。他汀抑制内源性胆固醇合成,而依折麦布则抑制小肠的外源性胆固醇吸收。二者联合可大幅降低LDL-C,使高危或极高危患者易达LDL-C靶目标。
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2003年Ballantyne CM对依折麦布的4项Ⅱ及Ⅲ期临床试验进行分析,不同剂量的他汀联合依折麦布10 mg/d后,LDL-C降低幅度都显著大于单用各种他汀。另外,在临床试验中依折麦布耐受性良好,与他汀类、非诺贝特、口服避孕药或其他许多常用药物之间没有不良的药物相互作用。他汀联合依折麦布通过大幅降低LDL-C,高危或极高危患者的血脂达标率可显著提高。在EASE试验中,单用他汀达标率仅20.6%,而联用依折麦布达标率为71.1%。
Blagden等比较原发性高胆固醇血症及冠心病患者使用依折麦布10 mg/d +阿托伐他汀10 mg/d的多中心随机研究表明,依折麦布+阿托伐他汀比单纯阿托伐他汀可明显降低LDL-C(-50.5%对-36.5%, P<0.0001)。更多患者达到英国联合会(JBS-2)推荐的新标准LDL-C<2 mmol/L(62%对12%,P<0.0001)。联合治疗达标率几乎比阿托伐他汀单药治疗高12倍。
2. 有利于克服胆固醇逃逸
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很明显,冠心病高危患者在他汀治疗用中肠道胆固醇吸收率增加,而依折麦布的作用机制就是抑制肠道胆固醇吸收,减少逃逸现象。
3. 减少毒副作用
他汀联用依折麦布可避免因他汀剂量增加导致的毒副作用。因为合用依折麦布可减少他汀剂量,只需他汀的初始剂量即可达到冠心病高危或极高危患者的LDL-C靶目标。他汀的毒副作用也随剂量下降而减少,肌病及横纹肌溶解的发生危险显著降低。
4. 肌病高风险人群可单用依折麦布,或与小剂量他汀联用
由于依折麦布代谢不经过P450 3A4同工酶,他汀联合依折麦布没有药物间的不良相互作用。发生肌病的高风险人群合用依折麦布可减少常用他汀的剂量,也可单用使 LDL-C降低18%左右。
仅就上述管见,我们认为他汀联用依折麦布是当前强化调脂治疗的转折点,将使调脂治疗柳暗花明。自然许多问题还未解决,如高危或极高危患者长期应用他汀和依折麦布降低心血管事件及病死率的效果究竟如何?
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最近公布的ENHANCE研究结果并不能改变他汀与依折麦布联合调脂的前景,这种家族杂合子基因遗传的高胆固醇血症病情特殊,且研究的只是颈动脉内膜中层厚度的中间替代指标,观察时间也仅2年,他汀+依折麦布与他汀比无明显差异。不能同意仅仅靠一项试验就武断下结论的专家观点,应赞成Robert Harrington的观点,这项研究不能改变什么,有待更多大规模临床终点事件的结果。多项大规模多中心长期研究如改善急性冠脉综合征预后的IMPROVE-IT研究、心肾保护研究(SHARP)等等都在积极进行中,预期前景看好,研究结果有待事实证明。
LDL-C已被确认为降低冠心病风险的首要治疗目标,我们应遵循中外指南对高危、极高危患者推荐的LDL-C治疗目标,有效降低这些患者的冠心病风险。(参考文献略), 百拇医药