丙型肝炎治疗临床研究进展
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2008 EASL年会播报
在第43届欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上,美国约翰斯·霍普金斯大学医学院病毒性肝炎中心主任Mark Sulkowski博士报告了IDEAL试验最终结果。这是全球第一项头对头比较按体重给药的聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)α-2b(佩乐能)与按固定剂量给药的PEG-IFNα-2a联合利巴韦林(RBV)治疗初治基因1型丙型肝炎的研究。法国巴黎大学Thierry Poynard博士报告了标准剂量佩乐能联合RBV再治疗既往普通IFN或PEG~IFN治疗复发或不应答慢性丙型肝炎的EPIC3试验最终结果。美国印地安纳大学医学院肝移植中心Paul Kwo博士报告了即将开始全球Ⅲ期临床试验的新型蛋白酶抑制剂boceprevir+佩乐能+RBV治疗丙型肝炎的Ⅱ期试验结果。
佩乐能+ RBV:达到持续病毒学应答(SVR)表明临床治愈
意大利Padova大学内科及胃肠病学教授Alfredo Alberti博士介绍了慢性丙型肝炎的危害及治疗现状。据预测,全球27%肝硬化及25%肝细胞癌由丙型肝炎引起。标准治疗方案PEG-IFN+RBV可显著提高丙型肝炎患者 SVR率,但仍有50%的基因1型患者复发或不应答。Alberti博士强调,应根据治疗第4周时快速病毒学应答及第12周时早期病毒学应答对SVR进行预测,以使SVR最大化,降低复发率。
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Alberti博士报告了Manns等对366例佩乐能+RBV治疗48周随访24周达到SVR患者的5年随访结果:获得SVR者,随访5年后99%HCV RNA仍阴性。佩乐能+RBV治疗慢性丙型肝炎达到SVR意味着临床治愈。
IDEAL试验最终结果公布
美国约翰斯·霍普金斯大学医学院病毒性肝炎中心主任Mark Sulkowski公布了IDEAL试验最终结果。IDEAL研究分为3组,治疗48周,随访24周。主要终点为SVR,次要终点包括复发率、应答预测等。
分组情况如下:
①佩乐能1.5 μg/(kg.w)+RBV 800~1400 mg/d (A组,佩乐能1.5组),N=1019;
②佩乐能1.0 μg/(kg.w)+RBV 800~1400 mg/d (B组,佩乐能1.0组),N=1016;
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③PEG-IFNα-2a 180 μg/w+RBV 1000~1200 mg/d (C组,PEG2a 180组),N=1035。
IDEAL研究在全美实际纳入3070 例初治的基因1型丙型肝炎患者,82%为高基线病毒载量,11%为F3/F4级肝纤维化。3组患者基线特征无显著差异,具有可比性。
IDEAL研究结果:
1. 3组SVR率相似,坚持888原则(坚持PEG-IFN推荐剂量的80%以上,RBV剂量的80%以上,推荐疗程的80%以上),佩乐能组获得更高SVR率。
2. 佩乐能组在第4、12、48周的SVR阳性预测值显著优于PEG2a 180组。
3. PEG2a 180组治疗结束后的复发率明显高于佩乐能组,有显著差异。
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4. PEG2a 180组的高复发率与RBV剂量无关。PEG2a 180组实际接受了更大剂量的RBV,无论是获得SVR的患者、复发或不应答者,还是RBV减量或停药者,PEG 2a 180组联合的实际RBV剂量都明显大于任一佩乐能组。
5. 3组的总不良反应发生情况相似,PEG2a 180组的严重中性粒细胞减少(<500 /mm3)发生率分别是佩乐能1.5和1.0组的2~3倍。
Mark Sulkowski博士指出,IDEAL试验第一次通过科学设计的大样本临床研究揭示了当代丙型肝炎治疗方案的相似和相异之处,对丙型肝炎治疗具有重要的指导意义,为如何选择初治方案提供了强有力的循证医学证据。佩乐能治疗方案可降低复发率,减少患者不必要的医药费,同时还能减少疾病复发带给患者的强烈失望感。
(王志洪 整理 上海华山医院 施光峰教授审校)
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EPIC3试验建立了既往IFN或PEG-IFN+RBV治疗失败者再治疗的新规则
EPIC3试验的主要研究者、法国巴黎大学Thierry Poynard博士在本次会上公布了EPIC3试验最终结果。
EPIC3试验是一项前瞻、开放性临床研究,主要目的是评估佩乐能标准剂量[1.5 μg/(kg.w)]联合RBV(800~1400 mg/d)再治疗既往普通IFN或PEG-IFN+RBV治疗复发或不应答慢性丙型肝炎的疗效及再治疗的SVR预测因素。
Poynard教授指出,约50%的基因1型和20%的非基因1型丙型肝炎患者初治失败,不能达到SVR。到2010年,多数丙型肝炎患者将成为初治失败者,需要再治疗。初治失败后进行佩乐能+RBV再治疗可能对丙型肝炎患者带来3种益处:①清除病毒;②阻止肝纤维化或肝硬化;③减少肝细胞癌发生。
, 百拇医药 EPIC3试验共纳入了2293例初治复发或不应答的慢性丙型肝炎患者,其中62%为IFN+RBV治疗失败者,37%为PEG-IFNα-2a或2b治疗失败者,28%为治疗后复发者 (n=647),61%为不应答者 (n=1401),11%为其他治疗失败者 (n=264)。
EPIC3研究最终结果显示,佩乐能标准剂量联合RBV再治疗既往IFN或PEG-IFN+RBV治疗复发或不应答的慢性丙型肝炎患者48周,总SVR率为22%。IFN+RBV、PEG-IFNα-2a+RBV、PEG-IFN α-2b+RBV初治失败者接受佩乐能+RBV再治疗的SVR率分别为25%、18%和17%。
第12周HCV RNA阴性对SVR预测的重要性
佩乐能+RBV再治疗时,第12周HCV RNA 阴性者(n=823)56%获得SVR,相比之下,第12周时HCV RNA下降2 log10以上但仍阳性者(n=188)SVR率仅为12%,第12周时HCV RNA下降<2 log10者的SVR率为0%。
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EPIC3 研究建立了佩乐能+RBV再治疗初治失败的丙型肝炎新规则:如果第12周HCV RNA阴性,应继续治疗至48周,半数以上将获得SVR;如果第12周HCV RNA仍为阳性,可以考虑停止治疗。
(张伟 整理 武汉同济医院 宁琴教授审校)
小分子抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎最新进展
德国法兰克福JW Goethe大学附属医院Stefan Zeuzem博士介绍了小分子抗病毒药物R1626、telaprevir及即将进入Ⅲ期临床试验的蛋白酶抑制剂boceprevir(图1)。
R1626是丙肝多聚酶抑制剂,值得注意的是,没有发现R1626体内病毒变异耐药株。R1626最常见的不良反应是消化道及骨髓抑制,尤其是严重中性粒细胞减少的发生率较高。
, 百拇医药 Telaprevir是丙肝蛋白酶抑制剂,其Ⅱ期临床试验结果显示, telaprevir+PEG-IFNα-2a+RBV较PEG-IFNα-2a+RBV的SVR率提高了20%。Telaprevir的主要不良反应是中到重度皮疹。
Boceprevir是一种蛋白酶抑制剂,即将开始其全球Ⅲ期临床试验。与佩乐能+RBV相比,boceprevir的耐受性良好。与其他新型小分子药物不同的是,在加入boceprevir前有4周的佩乐能+RBV导入期,然后再进入24周的boceprevir+佩乐能+RBV治疗期。4周佩乐能+RBV导入期的目的在于减少丙型肝炎病毒的变异耐药。结果显示,进行4周佩乐能+RBV导入期和未进行导入期的两组患者,治疗28周停药后第12周SVR率分别为57%和55%。第4周HCV RNA阴性者,有导入和无导入期两组患者的SVR率分别为85%和74%。值得注意的是,该试验包括了所有肝硬化和美国黑人等难治性丙型肝炎患者,而boceprevir+佩乐能+RBV在28周治疗期间取得了这样的结果令人振奋。
图1 在HCV生命周期和HCV基因组位点中抗病毒干预的潜在靶点, 百拇医药