慢性乙型肝炎治疗新动态
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尽管在欧洲乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的携带率<2%, 且急性乙型肝炎的发病率呈逐年下降的趋势,但其慢性乙型肝炎的基础和临床研究却非常深入,特别是开展了很多新药临床试验。笔者主要就本届会议上有关乙肝治疗方面的进展作一介绍。
欧洲慢性乙型肝炎发病特点
德国学者在大会上报告了来自欧洲多个中心2023例慢性乙型肝炎患者的特点。乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阴性的慢性乙型肝炎患者占64%,而且在HBeAg阳性患者中,丙氨酸氨基转氨酶(ALT)水平>2×正常上限(ULN)且HBV DNA< 9 log10 copies/ml的占71%,81% HBeAg阴性患者治疗前HBV DNA<7 log10 copies/ml。目前绝大多数抗病毒药物都是对于HBV DNA相对较低、ALT相对较高的患者疗效好,这个结果无疑给欧洲乙肝患者的治疗带来非常大的希望。
治疗时机的把握
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尽管“慢性乙型肝炎的治疗应在免疫清除期及疾病再活动期时开始”这一点目前已经达成共识,但很多专家还是认为,当ALT升高,特别是>5×ULN时,不要马上治疗,尤其是对于年轻人,可以先观察1~3个月,看是否会发生自发性病毒清除,以避免不必要的医疗资源浪费。但对于有失代偿倾向的患者,无论ALT水平如何,都应立即开始治疗。
初治患者是单药还是联合
初治患者是采用单药还是联合治疗仍然是本届会议争论的焦点。多数学者认为,与抗人免疫缺陷病毒(HIV)药物不同,通常一种抗HBV药物即可非常有效地抑制病毒,且耐药性较低,因此不主张初始即采用联合治疗。不主张初始采用联合治疗的另一个主要的原因是,关于联合治疗的循证医学证据太少。为此,欧洲目前正在开展一系列关于联合治疗的临床试验。
多药耐药问题
由于在治疗早期应用一些耐药率较高的药物及药物序贯疗法而导致的多药耐药问题,正引起越来越多学者的关注。Locannini等报告,多药耐药位点常见于rtA181T、rtN236T以及rtm250L,尽管这种病毒株的复制能力比野毒株要低50%,但它们对阿德福韦(ADV)、替诺福韦(TDF)及恩替卡韦(ETV)等药物的敏感性却分别降至1/20、1/10和1/20。
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核苷类药物长期治疗疗效
在会议上,多位学者报告了已经上市的核苷类药物长期治疗的结果。值得一提的是,有研究显示,如患者接受核苷类药物有效、长期治疗超过5年,即会获得较高的HBsAg转换率。
新的抗病毒药物
关于TDF的报告较多,它不仅对初治患者非常有效,而且那些对拉米夫定耐药(LAM-R)、阿德福韦耐药(ADV-R)、LAM+ADV治疗无效及ETV治疗无效的患者,在转为接受TDF后均有效。大会上,有学者报告了TDF 5年临床试验中期结果:对于HBeAg阳性、且ALT>2×ULN的慢性乙型肝炎患者, 治疗48周和72周后HBV DNA<400 copies/ml者分别占73%和89%。对于HBeAg阴性、ALT>1×ULN的慢性乙型肝炎患者也是同样的结果, 治疗48周和72周后,HBV DNA<400 copies/ml患者分别占93%和91%,而且耐药率非常低。因此,可以说TDF是目前所有抗乙肝病毒药物中抑制HBV DNA作用最强的,而且安全性和耐受性都非常好。更可喜的是TDF的抗病毒作用不受基线年龄、性别、HBeAg状态、HBV DNA水平及疾病进展等情况的影响。此外,该药物还可以用于肝硬化患者的治疗。
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在会上,关于新型干扰素如白蛋白干扰素、重组干扰素+药物载体释放系统、通过泵稳定释放药物(IFN ω)和口服干扰素的报告也非常多,但主要临床试验都是用于慢性丙型肝炎治疗。
治疗后管理
为了降低耐药的发生,首先要选择合适的治疗时机,此外,还应选择强效和低耐药性药物作为首选治疗药物。治疗后要按线路图的概念来管理患者,做到个体化治疗、个药化管理。同时强调HBeAg 和HBsAg血清转换才是宿主免疫控制、疾病缓解的重要标志,只有出现了血清转换后才能停药,以保持应答的持久性,也可以避免反复治疗带来的耐药问题。
总之,慢性乙型肝炎的治疗以及治疗后所带来的一系列问题,还将会在今后的欧洲其他专题会议上得到进一步讨论,我们也期待着他们进一步的研究结果。
窦晓光教授在EASL年会会场, 百拇医药