超越UKPDS的里程碑
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ADVANCE中国区协作组*
2008年6月6日,第68届美国糖尿病学会(ADA)年会上,ADVANCE研究降糖组试验结果在全球的强烈关注下正式公布。就在同一天,著名的《新英格兰医学杂志》以最快的速度在线刊登ADVANCE研究文章,这足以表明该研究对2型糖尿病治疗方案的重要意义。在ADA大会现场,潘长玉教授作为ADVANCE研究中国协作组主要研究者之一,在第一时间对该结果进行了初步解读。
研究设计
ADVANCE研究是全球规模最大的2型糖尿病前瞻性随机对照临床研究。降糖组研究共纳入11140例2型糖尿病患者(中国患者占1/3),分为标准降糖组和强化降糖组,评价以格列齐特缓释片(达美康缓释片)为基础的强化降糖方案能否改善患者长期转归。强化降糖组的治疗目标是糖化血红蛋白(HbA1c)≤6.5%。该研究强化治疗组采用达美康缓释片为基础的强化治疗方案,标准治疗组方案按照指南推荐的标准化治疗执行,降糖目标依据当地采用的指南而定,使用达美康缓释片之外任何降糖药物治疗。研究的主要终点为大血管事件(心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)和微血管事件(新发或恶化的肾病或视网膜病变)的复合终点。研究者分别对以上大血管事件和微血管事件进行联合和独立评估。
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主要研究结果
中位随访5年结果显示,强化降糖组实际平均HbA1c水平为6.5%,显著低于标准降糖组(7.3%)。与标准治疗相比,强化治疗使大血管事件和微血管事件复合终点发生率进一步显著降低10%(P=0.013,图1),使主要微血管事件发生率显著降低14%(P=0.014),其中新发或恶化的肾病发生率显著降低21%(P=0.006),大量白蛋白尿显著降低30%(P=0.001)。强化降糖组大血管事件发生率有下降趋势,但差异无统计学意义。此外,强化治疗组全因死亡率比标准治疗组降低7%。强化治疗组低血糖事件发生率虽高于标准治疗组,但仅为UKPDS研究中强化治疗组的1/4(图2)。
解析与点评
ADVANCE研究结果证实,以达美康缓释片为基础的强化治疗方案可安全有效地控制血糖,并发挥直接血管保护作用,其意义超越了UKPDS研究,成为又一项2型糖尿病血管病变防治领域里程碑式研究。而且这项研究有我国49个中心参与,入选中国患者3293例,约占患者总数的1/3,因此从某种意义上讲,其研究结果也反映了中国的实际情况,更值得我们关注。
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以达美康缓释片为基础的强化降糖方案安全有效控制血糖
在降糖达标方面,ADVANCE研究显示,强化治疗可使患者HbA1c长期稳定控制于研究预设的目标值6.5%(图3),而UKPDS研究中强化治疗组患者HbA1c仅降至7.0%,且并不稳定。可以认为,跨世纪以来,ADVANCE研究第一次实现了在大型循证研究中强化降糖组的安全达标(HbA1c 6.5%)。
在安全性方面,尽管降糖目标更严格,ADVANCE研究中强化治疗组患者严重低血糖发生率低,仅为UKPDS研究强化治疗组的1/4。另外,ADVANCE研究中强化治疗不会增加患者死亡风险,反而可使全因死亡率降低7%(与标准治疗相比),这与此前ACCORD研究所示强化治疗增加死亡风险的结果截然不同。
进一步探讨ADVANCE与UKPDS、ACCORD研究的差异可见,其研究人群、研究用药物、HbA1c目标值等均有所不同。在研究人群上,ADVANCE研究具全球性,不仅包括了白人,且纳入亚洲和非洲人群,而UKPDS主要在英国进行,ACCORD研究则主要纳入美国和加拿大人群。在研究药物上,3项研究中只有ADVANCE的强化治疗组采用了以达美康缓释片为基础的治疗方案。在降糖目标上,3组HbA1c分别为6.5%、7.0%和6.0%。最终ADVANCE研究结果显示出以达美康缓释片为基础强化治疗的降糖安全性和有效性,并首次为6.5%的降糖目标提供了循证证据。
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以达美康缓释片为基础强化降糖方案具卓越的血管保护作用
ADVANCE研究中,强化降糖组治疗仅5年,主要研究复合终点发生危险就比标准治疗组显著降低10%。
一方面,强化降糖可使肾脏事件发生危险显著降低21%(图4)。这对患者长期预后的改善具重要意义,因为肾脏损伤作为严重的糖尿病并发症,其与患者主要血管事件、终末期肾病和死亡的发生密切相关。
另一方面,大量白蛋白尿是重要的心血管死亡预测因子。ADVANCE研究者观察到强化治疗组患者在5年内大量白蛋白尿发生危险显著降低30%(图4),而在同样的治疗时间中,UKPDS研究则显示其仅降低了10%,且差异无显著性。
以上这些差异的存在不仅展示了ADVANCE超越UKPDS的里程碑意义,也体现了以达美康缓释片为基础的强化降糖策略在其中发挥的重要作用。
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强化降糖对大血管事件的影响需进一步分析
ADVANCE研究并未显示强化降糖可显著减少大血管事件。分析其原因可能有以下两方面:首先,随着医疗水平的提高,糖尿病治疗应考虑多重危险因素的控制,强调全面控制危险因素,因而ADVANCE研究入组患者接受了更加全面的治疗,包括降压、降脂和抗凝等。这样,其总事件发生率比预期值低(2.2%对3.0%),且强化治疗组与标准治疗组间HbA1c的差异仅为0.8%,未达到预期的1.0%。其次,ADVANCE研究时间较短,仅为5年。UKPDS研究在10年时才显示出两组间微血管事件发生率的差异,而大血管事件并无显著差异。观察两组患者大血管病变发生率曲线可见,5年内随着治疗时间的延长,两组曲线已经开始分离,这样如果继续延长治疗和观察时间,可能会有更好的结果。
进一步分析心血管死亡发现,ADVANCE强化治疗组患者的心血管死亡风险与标准治疗组相比有下降趋势(P=0.12),但无显著差异,可能与干预时间不够长(仅为5年)或2型糖尿病大血管病变的病理生理机制太复杂相关。事实上,ADVANCE研究中患者虽然仅接受了5年治疗,但已显示强化治疗可使其心血管死亡危险下降12%。也许,进一步将ADVANCE、ACCORD和其他研究结果进行联合分析,有可能让我们深入了解强化降糖对心血管事件的影响。
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ADVANCE研究对2型糖尿病治疗的影响
ADVANCE研究证实了以达美康缓释片为基础的强化降糖方案可长期安全有效降糖达标(HbA1c目标值为6.5%),并显著降低大血管和微血管事件复合终点发生率,主要是显著降低新发或恶化的肾病发生率、大量白蛋白尿发生率,具临床可行性。由此提示,临床治疗中降糖达标仍是非常重要的治疗措施,而采用HbA1c目标值为6.5%具一定合理性。在降糖过程中,需关注降糖方案的选择以及治疗过程中对病人的全面管理(包括饮食运动指导、密切监测血糖、全面控制多项危险因素等),使血糖逐渐降低达到目标值。
总之,ADVANCE研究为我们在2型糖尿病治疗中选择理想的目标值和治疗方案提供了重要的循证证据,并将影响千百万2型糖尿病患者的治疗策略。
图1 ADVANCE研究主要终点显著降低
图2 ADVANCE研究强化治疗组严重低血糖发生率仅为UKPDS研究强化组的1/4
图3 ADVANCE研究5年稳定控制血糖达标(6.5%)
图4 ADVANCE研究中主要及次要终点的变化, 百拇医药