ASCO 2008 吉非替尼治疗NSCLC临床研究撷英
对于体力状态评分较好的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,目前一线治疗为含铂两药方案,二线治疗为化疗和靶向治疗。二线治疗的化疗代表药物是多西他赛,靶向治疗药物主要包括吉非替尼这类表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼的疗效和安全性能否等同于甚至超越标准化疗药物呢?在2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,多位专家学者同与会者分享了他们的研究成果……
ISTANA研究——吉非替尼治疗晚期NSCLC肿瘤进展风险显著低于多西他赛
韩国Lee等进行的ISTANA研究,是在既往接受过含铂方案化疗的晚期NSCLC患者中比较吉非替尼(250 mg/d)和多西他赛(75 mg/m2,每3周1次)疗效的随机对照临床研究。
研究纳入的161例患者(62%为男性,68%为腺癌,41%为非吸烟者)随机接受吉非替尼或多西他赛治疗。研究者分别对患者的性别、吸烟状态、肿瘤组织学类型、肿瘤分期和PS评分进行校正。主要终点指标是无进展生存时间(PFS),次要终点指标是总生存期(OS)、客观有效率(ORR)、生活质量、症状改善以及药物的安全性和耐受性。
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结果显示,吉非替尼组肿瘤进展风险低于多西他赛组(P=0.0441),PFS风险比(HR)为0.729。吉非替尼组ORR(28.1%)高于多西他赛组(7.6%)(P=0.0007)。随访过程中两组死亡事件较少,吉非替尼组OS较多西他赛组似有改善倾向(HR=0.61)。两组患者生活质量和症状改善情况没有显著差异。
不良反应一般较轻微,主要为食欲不振、咳嗽、皮疹和皮肤瘙痒等,两组不良反应的发生率与既往临床研究结果一致。吉非替尼组有21.0%患者发生3/4度不良反应,多西他赛组为27.6%。吉非替尼组有1例患者的死亡可能与治疗相关。间质性肺病类事件发生率在两组分别为:吉非替尼组3.7%,多西他赛组3.9%。
研究表明,与多西他赛组相比,吉非替尼组在改善主要终点指标PFS方面更有优势,吉非替尼显著提高ORR。吉非替尼与多西他赛改善患者总体生活质量的疗效相似(图1)。
图1 研究显示,吉非替尼显著改善患者PFS
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WJTOG-0203研究——晚期肺腺癌患者接受含铂两药化疗后吉非替尼维持治疗PFS和OS显著改善
INTACTⅠ及Ⅱ研究显示,与单纯化疗药物相比,吉非替尼与化疗药物联合应用,患者没有生存获益。WJTOG研究探讨以吉非替尼作为含铂两药化疗后的维持治疗,能否改善晚期NSCLC患者生存状况。
研究纳入603例未接受过化疗的晚期(ⅢB/Ⅳ)、PS评分为0~1分、器官功能良好的NSCLC患者。两组患者基线时特征相似。Hida等根据患者性别、疾病分期、组织学类型以及化疗方案进行分层。主要终点指标为OS,次要终点指标包括PFS、有效率(RR)、安全性和生活质量。
患者随机入组,A组给予6个周期的含铂类药物化疗,化疗方案分别为卡铂[AUC=6 mg/(ml·min)]+第1天给予紫杉醇(200 mg/m2),共21天;或第1天给予顺铂(80 mg/m2)+第1、8和15天给予伊立替康 60 mg/m2,共28天;或第1天给予顺铂(80 mg/m2)+第1和第8天给予长春瑞滨(25 mg/m2),共21天;或第1天给予顺铂(80 mg/m2)+第1天给予多西紫杉醇(60 mg/m2),共21天,或者第1天给予顺铂(80 mg/m2)+第1天和第8天给予吉西他滨(1000 mg/m2),共21天。B组首先接受含铂类药物化疗3个周期,之后每天口服吉非替尼(250 mg)。
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结果显示,与A组相比,B组PFS显著改善(图2),差异具有显著统计学意义(HR=0.68,P<0.001),但是两组OS没有差异(P=0.10)。在组织学类型亚组中,467例肺腺癌患者中,B组的OS较A组显著改善(HR=0.79,P=0.03)(图3)。研究结果提示,吉非替尼维持治疗有可能带来临床获益,尤其是对腺癌患者疗效显著。
INTEREST研究——亚组分析显示,吉非替尼与多西他赛疗效相似,患者生活质量更高,毒性处理费用更低
INTEREST研究发现,经过治疗的晚期NSCLC患者中,吉非替尼治疗组OS与多西他赛组相似,且生活质量更高,耐受性更好。Douillard等对研究中临床及生物学指标与疗效的相关性进行了分析。研究亚组包括肿瘤组织学类型、体力状态评分、既往铂类治疗效果、既往紫杉醇治疗效果、既往治疗方案数目、吸烟史、性别和种族。对肿瘤组织进行免疫荧光原位杂交(FISH)、免疫组化、测序和PCR等检测,分别检测EGFR基因拷贝数、EGFR蛋白表达、EGFR及K-Ras基因突变。对不同亚组的OS进行了治疗协变量交互分析。亚组内不同治疗方案的OS和PFS比较采用Cox比例风险模型分析,ORR采用logistic回归模型分析。
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1. 临床亚组分析显示,非吸烟、亚洲人种、腺癌和女性亚组人群接受吉非替尼和多西他赛治疗OS获益相同,且OS较总体人群长。
临床亚组分析结果显示,除了既往治疗方案数目亚组外,其他临床亚组OS相似。既往接受过一种治疗方案亚组患者无显著的OS获益(HR=0.96,P=0.50),既往接受过两种治疗方案亚组有显著的OS获益(HR=1.39,P=0.03)。非吸烟、亚洲人种、腺癌和女性亚组人群在两种治疗方案(吉非替尼和多西他赛)中显示出同样的OS获益,比总人群有更长的OS。PFS和ORR在不同亚组中也有一致的结果。
2. 分子生物学分析提示,吉非替尼的生存获益不限定于某个亚组
对453例患者的肿瘤组织进行至少一项生物学指标检测。结果显示,在各生物学指标亚组中,两种治疗方案下患者的OS都没有显著差异。吉非替尼治疗后,EGFR突变患者中位生存时间(MST)为14.2个月,多西他赛组MST为16.6个月;吉非替尼治疗后,EGFR野生型患者MST为6.4个月,多西他赛组OS为6.0个月。在EGFR突变患者中,吉非替尼组PFS比多西他赛组延长(HR=0.16,P=0.001)。在FISH阳性和EGFR突变患者中,吉非替尼组ORR均比多西他赛组高(13%对7%,P=0.04;42%对21%,P=0.04)。研究者指出,吉非替尼的生存获益并不限定于某个亚组。两种治疗方案中一些亚组与总体人群相比,均获得更好的疗效,亚组间疗效相似。尚没有临床指标或生物学指标能够预测吉非替尼疗效优于多西他赛。
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3. 成本效益分析显示,吉非替尼具有较好的效价比
Horgan等对吉非替尼和多西他赛直接医疗费用(包括最佳支持治疗所增加的费用)进行成本效益分析。结果显示,吉非替尼组每例患者总的平均费用为10840美元,多西他赛组为8613美元。两组花费差别的主要原因是药物花费不同,吉非替尼治疗6.5个周期需10515美元,多西他赛治疗4.4个周期需6942美元。研究者根据有限的毒性反应处理资料(如发热性中性粒细胞减少症、贫血和皮疹)估计两药的治疗花费为,吉非替尼325美元,多西他赛1671美元。根据已公布的治疗费用资料,Horgan估计吉非替尼组最佳支持治疗所增加的费用为12916美元,增加的费用/效益比为37988美元/生命年。
INTERESR亚组研究结果显示,吉非替尼与多西他赛相比,疗效相似,且患者生活质量更高。吉非替尼药物费用虽高,但毒性反应处理费用却明显低于多西他赛。吉非替尼对晚期NSCLC患者而言,不失为一种经济、有效的治疗选择。
图2 研究显示,吉非替尼作为含铂两药化疗后的维持治疗能显著改善患者PFS
图3 研究显示,吉非替尼作为含铂两药化疗后的维持治疗能改善患者OS,腺癌患者疗效显著, http://www.100md.com
ISTANA研究——吉非替尼治疗晚期NSCLC肿瘤进展风险显著低于多西他赛
韩国Lee等进行的ISTANA研究,是在既往接受过含铂方案化疗的晚期NSCLC患者中比较吉非替尼(250 mg/d)和多西他赛(75 mg/m2,每3周1次)疗效的随机对照临床研究。
研究纳入的161例患者(62%为男性,68%为腺癌,41%为非吸烟者)随机接受吉非替尼或多西他赛治疗。研究者分别对患者的性别、吸烟状态、肿瘤组织学类型、肿瘤分期和PS评分进行校正。主要终点指标是无进展生存时间(PFS),次要终点指标是总生存期(OS)、客观有效率(ORR)、生活质量、症状改善以及药物的安全性和耐受性。
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结果显示,吉非替尼组肿瘤进展风险低于多西他赛组(P=0.0441),PFS风险比(HR)为0.729。吉非替尼组ORR(28.1%)高于多西他赛组(7.6%)(P=0.0007)。随访过程中两组死亡事件较少,吉非替尼组OS较多西他赛组似有改善倾向(HR=0.61)。两组患者生活质量和症状改善情况没有显著差异。
不良反应一般较轻微,主要为食欲不振、咳嗽、皮疹和皮肤瘙痒等,两组不良反应的发生率与既往临床研究结果一致。吉非替尼组有21.0%患者发生3/4度不良反应,多西他赛组为27.6%。吉非替尼组有1例患者的死亡可能与治疗相关。间质性肺病类事件发生率在两组分别为:吉非替尼组3.7%,多西他赛组3.9%。
研究表明,与多西他赛组相比,吉非替尼组在改善主要终点指标PFS方面更有优势,吉非替尼显著提高ORR。吉非替尼与多西他赛改善患者总体生活质量的疗效相似(图1)。
图1 研究显示,吉非替尼显著改善患者PFS
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WJTOG-0203研究——晚期肺腺癌患者接受含铂两药化疗后吉非替尼维持治疗PFS和OS显著改善
INTACTⅠ及Ⅱ研究显示,与单纯化疗药物相比,吉非替尼与化疗药物联合应用,患者没有生存获益。WJTOG研究探讨以吉非替尼作为含铂两药化疗后的维持治疗,能否改善晚期NSCLC患者生存状况。
研究纳入603例未接受过化疗的晚期(ⅢB/Ⅳ)、PS评分为0~1分、器官功能良好的NSCLC患者。两组患者基线时特征相似。Hida等根据患者性别、疾病分期、组织学类型以及化疗方案进行分层。主要终点指标为OS,次要终点指标包括PFS、有效率(RR)、安全性和生活质量。
患者随机入组,A组给予6个周期的含铂类药物化疗,化疗方案分别为卡铂[AUC=6 mg/(ml·min)]+第1天给予紫杉醇(200 mg/m2),共21天;或第1天给予顺铂(80 mg/m2)+第1、8和15天给予伊立替康 60 mg/m2,共28天;或第1天给予顺铂(80 mg/m2)+第1和第8天给予长春瑞滨(25 mg/m2),共21天;或第1天给予顺铂(80 mg/m2)+第1天给予多西紫杉醇(60 mg/m2),共21天,或者第1天给予顺铂(80 mg/m2)+第1天和第8天给予吉西他滨(1000 mg/m2),共21天。B组首先接受含铂类药物化疗3个周期,之后每天口服吉非替尼(250 mg)。
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结果显示,与A组相比,B组PFS显著改善(图2),差异具有显著统计学意义(HR=0.68,P<0.001),但是两组OS没有差异(P=0.10)。在组织学类型亚组中,467例肺腺癌患者中,B组的OS较A组显著改善(HR=0.79,P=0.03)(图3)。研究结果提示,吉非替尼维持治疗有可能带来临床获益,尤其是对腺癌患者疗效显著。
INTEREST研究——亚组分析显示,吉非替尼与多西他赛疗效相似,患者生活质量更高,毒性处理费用更低
INTEREST研究发现,经过治疗的晚期NSCLC患者中,吉非替尼治疗组OS与多西他赛组相似,且生活质量更高,耐受性更好。Douillard等对研究中临床及生物学指标与疗效的相关性进行了分析。研究亚组包括肿瘤组织学类型、体力状态评分、既往铂类治疗效果、既往紫杉醇治疗效果、既往治疗方案数目、吸烟史、性别和种族。对肿瘤组织进行免疫荧光原位杂交(FISH)、免疫组化、测序和PCR等检测,分别检测EGFR基因拷贝数、EGFR蛋白表达、EGFR及K-Ras基因突变。对不同亚组的OS进行了治疗协变量交互分析。亚组内不同治疗方案的OS和PFS比较采用Cox比例风险模型分析,ORR采用logistic回归模型分析。
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1. 临床亚组分析显示,非吸烟、亚洲人种、腺癌和女性亚组人群接受吉非替尼和多西他赛治疗OS获益相同,且OS较总体人群长。
临床亚组分析结果显示,除了既往治疗方案数目亚组外,其他临床亚组OS相似。既往接受过一种治疗方案亚组患者无显著的OS获益(HR=0.96,P=0.50),既往接受过两种治疗方案亚组有显著的OS获益(HR=1.39,P=0.03)。非吸烟、亚洲人种、腺癌和女性亚组人群在两种治疗方案(吉非替尼和多西他赛)中显示出同样的OS获益,比总人群有更长的OS。PFS和ORR在不同亚组中也有一致的结果。
2. 分子生物学分析提示,吉非替尼的生存获益不限定于某个亚组
对453例患者的肿瘤组织进行至少一项生物学指标检测。结果显示,在各生物学指标亚组中,两种治疗方案下患者的OS都没有显著差异。吉非替尼治疗后,EGFR突变患者中位生存时间(MST)为14.2个月,多西他赛组MST为16.6个月;吉非替尼治疗后,EGFR野生型患者MST为6.4个月,多西他赛组OS为6.0个月。在EGFR突变患者中,吉非替尼组PFS比多西他赛组延长(HR=0.16,P=0.001)。在FISH阳性和EGFR突变患者中,吉非替尼组ORR均比多西他赛组高(13%对7%,P=0.04;42%对21%,P=0.04)。研究者指出,吉非替尼的生存获益并不限定于某个亚组。两种治疗方案中一些亚组与总体人群相比,均获得更好的疗效,亚组间疗效相似。尚没有临床指标或生物学指标能够预测吉非替尼疗效优于多西他赛。
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3. 成本效益分析显示,吉非替尼具有较好的效价比
Horgan等对吉非替尼和多西他赛直接医疗费用(包括最佳支持治疗所增加的费用)进行成本效益分析。结果显示,吉非替尼组每例患者总的平均费用为10840美元,多西他赛组为8613美元。两组花费差别的主要原因是药物花费不同,吉非替尼治疗6.5个周期需10515美元,多西他赛治疗4.4个周期需6942美元。研究者根据有限的毒性反应处理资料(如发热性中性粒细胞减少症、贫血和皮疹)估计两药的治疗花费为,吉非替尼325美元,多西他赛1671美元。根据已公布的治疗费用资料,Horgan估计吉非替尼组最佳支持治疗所增加的费用为12916美元,增加的费用/效益比为37988美元/生命年。
INTERESR亚组研究结果显示,吉非替尼与多西他赛相比,疗效相似,且患者生活质量更高。吉非替尼药物费用虽高,但毒性反应处理费用却明显低于多西他赛。吉非替尼对晚期NSCLC患者而言,不失为一种经济、有效的治疗选择。
图2 研究显示,吉非替尼作为含铂两药化疗后的维持治疗能显著改善患者PFS
图3 研究显示,吉非替尼作为含铂两药化疗后的维持治疗能改善患者OS,腺癌患者疗效显著, http://www.100md.com