肺癌研究:又是一年更新时
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想象一下,3万多人聚集在一起会是什么样子?喧哗?水泄不通?到处可闻手机铃声?不,都不是,安静,安静,只有讲台上一个声音在回响。这一幕,就发生在2008年6月1日下午1时的美国芝加哥McCormick Place会议中心的N Hall B1会议厅。这一幕,也是第44届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会众多会场的一个缩影。
在本届年会上,来自世界各地的肿瘤学医师、研究者汇聚一堂,共同探讨一年来临床肿瘤学和转化医学进展。在肺癌研究方面,本届年会上众多报告涉及一线治疗、维持治疗、辅助治疗、基因预测、二线化疗等方面内容,既展示了新进展,也揭示了新问题。
一线治疗:新的选择
肺癌临床研究又向前迈进了一步。本届年会上唯一列入全体大会报告的肺癌相关研究是FLEX研究。
这是一项关于西妥昔单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床研究。研究中,1125例初治的ⅢB、Ⅳ期NSCLC患者被随机分为传统化疗组和西妥昔单抗联合化疗组,结果联合组的中位总生存期(OS)达到11.3个月,优于传统组的10.1个月。值得注意的是,该研究选择的患者为表皮生长因子受体(EGFR)表达阳性者,这是肺癌研究中第一项使用肿瘤标志物作为患者筛选必要条件的临床试验,真正符合了靶向药物需要针对靶向人群的原理。
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至此,在目前的肺癌临床实践中,已有了两项化疗和单克隆抗体靶向药物联合应用的方案,一项是前年和去年公布的贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂或吉西他滨/卡铂,另一项就是本届年会报告的FLEX研究所采用的治疗方案。
无疑,对于令人头痛的晚期NSCLC的治疗,任何一个小小的进步,都会使人们燃起新的希望。但这些层出不穷的一线治疗新方案有点令人眼花缭乱,其中哪一种是最好方案呢?显然,在个体化治疗趋势越来越明显的今天,不加选择地使用任一方案都是不适宜的。研究结果告诉我们,贝伐单抗可用于非鳞癌非脑转移的患者,而西妥昔单抗则可用于大部分表达EGFR的鳞癌患者。当然,新的方法也带来新的问题:我们该如何应对越来越昂贵的药物费用?
维持治疗:新的发现
尽管肺癌化疗有了明显的进步,但一线治疗的有效率和患者生存时间仍然不尽如人意。因此,借鉴血液肿瘤的成功治疗模式,维持治疗这种模式也一而再、再而三地进入肺癌临床研究,今年终于有了新的结果。
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研究 罗马尼亚Ion Chiricuta肿瘤研究所Ciuleanu主导的多中心Ⅲ期临床研究,采用培美曲赛(500 mg/m2)作为晚期NSCLC维持治疗方案,与安慰剂治疗进行2︰1盲法比较。维持治疗对象为一线化疗后至少达疾病稳定(SD)的患者。共有663例患者入组,培美曲赛维持治疗组和安慰剂组的疾病控制率分别为51.7%和33.3%(P<0.001),中位无进展生存时间(PFS)为4.3个月和2.6个月(P<0.00001),特别对非鳞癌患者,培美曲赛维持治疗更为有利。初步结果显示,培美曲赛维持治疗组OS为13个月,安慰剂组为10.2个月(P=0.060)。这一研究再次验证了培美曲赛对肺腺癌的疗效。需要特别指出的是,中国也参加了这项研究,东亚地区总共贡献了23%的病例,因此,该研究结果也适合中国的肺癌患者。
研究 另一项有关肺癌维持治疗的研究,是采用吉非替尼作为维持治疗的日本Ⅲ期临床试验(WJTOG)。研究者Hida等设计了随机对照研究方案,比较了含铂双药方案化疗6个周期与含铂双药方案化疗3个周期后续以吉非替尼直到疾病进展(PD)的疗效,两组各有300例患者入选。结果显示,维持治疗更有利于PFS,但两组OS未达显著性差异。有意思的是,在预先设定的腺癌亚组,吉非替尼显著改善了OS(P=0.03)。看来,目前对肺腺癌治疗是越来越有新办法,但肺鳞癌呢?对于这一过去相对较为乐观的肺癌亚型,似乎新治疗办法不多。
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研究 澳大利亚悉尼癌症中心Soon等收集了13项已发表的有关NSCLC多个周期化疗的临床随机对照试验,通过系统评价和荟萃分析,探讨4个以上周期治疗是否优于传统的4周期一线治疗。分析共纳入2416例患者。结果显示,多周期化疗延长了PFS,并使死亡危险降低了22%(P<0.00001),但OS没有延长。亚组分析显示,紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛等第3代药物3或4个周期以上化疗有更长的PFS,但不影响OS,毒副作用也更大。
维持治疗所选择的药物必须有效、低毒、方便。去年公布的研究采用多西他赛和吉西他滨作为维持治疗药物,尽管PFS得到延长,但长期应用的毒性令人难以接受。今年公布的培美曲赛和吉非替尼应该能符合上述要求。关于维持治疗必须回答的另一个问题是,一线诱导治疗+维持治疗的PFS是否优于传统的一线治疗+二线治疗,这方面还没有明确的答案,尚待继续研究。
辅助治疗:新的问题
, 百拇医药 法国Gustave Roussy研究所Le Chevalier领导的IALT临床试验注定将成为肺癌研究史上的里程碑。2004年该研究首次公布结果,奠定了NSCLC完全切除术后含铂双药辅助化疗的治疗模式,2007年公布了生物标志物预测辅助化疗疗效的结果,首次在大样本分析的基础上提出了肺癌治疗的个体化问题。本届年会又公布了该研究长达7.5年的长期随访结果,揭示了辅助化疗的另一面:其临床获益随着时间的推移而逐渐消失,治疗5年后尽管对无病生存(DFS)仍有积极影响(P=0.02),但对OS已无影响(P=0.10),而且患者死于非肺癌原因的HR达1.34(P=0.06)。这提示须高度重视化疗的长期负效应——化疗相关死亡增加,应建立化疗获益和远期危害的评估模式,以更好地指导治疗决策。
意大利都灵大学Scagliotti领导的Ⅲ期临床试验比较了术前吉西他滨/顺铂化疗联合手术与单独手术的疗效。该研究因伦理学原因于2004年提前终止,实际入组270例患者。化疗+手术组与单独手术组3年DFS无显著差异,3年OS差异有临界显著性(67%对60%P=0.053),但这一结果并未能给大家带来耳目一新的感觉。
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目前发表的文献以术后辅助化疗为多,术前新辅助化疗的文献较少,更缺乏两者头对头的比较研究。英国皇家布朗普顿医院Lim等间接评价了术前和术后化疗的价值,他们从112篇论文中筛选出31项随机对照研究进行荟萃分析,其中21项为术后化疗研究,10项为术前化疗研究。对OS而言,术后化疗HR为0.80(P<0.001),术前化疗为0.81(P=0.024),比较术后与术前化疗的相对HR为0.99(P=0.900)。就DFS而言,术后化疗HR为0.76(P<0.001),术前化疗为0.79(P=0.050),术后与术前化疗比较的相对HR为0.96(P=0.770)。分析结论为,术前化疗和术后化疗的DFS和OS并无区别。
基因预测:新的趋势
JBR.10是近年来风头甚劲的临床研究。研究者Tsao等对133例患者(辅助化疗组71例,单纯手术组62例)的组织标本进行基因表达谱分析,从中筛选出可对单纯手术组患者进行死亡危险分层的15个基因,再通过5个独立肺癌基因表达谱公共数据库(372例Ⅰ~Ⅱ期NSCLC患者)进一步确定其效能。辅助化疗降低了高危组肺癌患者的死亡危险(P<0.0001),ⅠB期(HR=0.28,P=0.007)和Ⅱ期高危患者(HR=0.26,P=0.0059)均可获益,但低危患者(HR=15.49,P=0.008)没有获益。辅助化疗和基因表达谱的相互作用十分明显(P=0.0001)。因此,这种15基因表达谱是十分有效的辅助化疗预后预测工具。
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自2007以来,已有两种预测肺癌生存的基因表达谱(5基因和3基因)见诸报告。波兰格但斯克医科大学Skrzypski等利用142例(80%为Ⅰ、Ⅱ期患者;66%鳞癌,33%腺癌)NSCLC患者的手术冰冻组织验证了这两种系统的作用。结果发现,这些系统都可作为筛选高危患者并进行辅助化疗的工具。这一研究无疑将个体化治疗选择工具向商业化推进了一大步。
在西班牙巴伦西亚大学总医院Rosell主导的Ⅱ期临床试验中,研究者将BRCA1 mRNA表达水平作为分组指标指导术后辅助化疗方案选择。对11例高表达的患者仅用多西他赛辅助化疗,29例中度表达者则用多西他赛/顺铂辅助方案,44例低表达者采用吉西他滨/顺铂方案。结果发现多西他赛单药辅助化疗是可行的。
靶向联合化疗:谁解“达芬奇密码”?
2005年,我在《癌症靶向治疗进入一个新时代》一文中,提出了一个“达芬奇密码”问题:小分子靶向药物为什么不能和化疗联用治疗NSCLC?在本届年会公布的两项临床试验中,Toll样受体抑制剂(PF-676)联合吉西他滨/顺铂或联合紫杉醇/卡铂治疗晚期NSCLC方案同样逃脱不了阴性结果的命运,“达芬奇密码”再次出现。尽管此前Ⅱ期临床试验显示了PF-676(0.2 mg/kg)联合紫杉类/铂类能取得更好的疗效,但上述两项分别纳入839例、828例患者的Ⅲ期临床试验却未观察到疗效增强,反而见到毒性增加。应独立数据监查委员会要求,两项研究均提前终止。
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3年过去,在NSCLC临床研究领域,包括这两项研究在内共有15项类似的Ⅲ期临床研究(共纳入12073例患者)公布结果,但仅两项有阳性结果。NSCLC小分子靶向药物的临床试验究竟该如何设计、如何实行?这是一个谁也绕不开的迷局。
有意思的是,近年出现阳性结果的众多临床试验,不管是PFS还是OS,生存期基本只能延长2个月左右,如何突破2个月这一界限,恐怕又将是一个“达芬奇密码”。
其他:新的亮点
二线化疗的选择
基于个体患者资料的荟萃分析是可信度最高的循证医学证据。意大利国立癌症研究所Maio等收集了5项临床随机对照研究(608例患者)进行荟萃分析。结果显示,单药二线化疗的中位OS为35周,而含铂双药为37.9周(P=0.70),两者中位PFS分别为10.9周和12.4周(P=0.06),但双药二线化疗出现了更多的3/4级血液学毒性(31%对45%,P<0.0001)和3/4级非血液学毒性(24%对33%,P<0.01)。分析结论是,晚期NSCLC双药二线化疗轻度增加了有效率,但毒性更大,同时不能提高OS率。这一结论对我们的临床实践有很强的现实指导意义,因为我国绝大部分医院的二线化疗仍然采取含铂双药方案。
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美国Dana-Farber癌症研究所Rabin等的研究也非常有意思。他们分析了该机构2001年5月至2007年8月的数据库资料,纳入那些获益于全身治疗而且疾病进展时间(TTP)≥3个月的352例患者资料,分析其脑转移的发生情况,中位随访12个月。其中,服用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)患者的1年和2年脑转移发生率分别为6%和17%,而化疗组则分别为27%和33%(P=0.001)。对于原来就存在脑转移的患者,化疗后12个月和18个月中枢神经系统进展率均为44%,而EGFR-TKI治疗者则分别为9%和45%(P=0.501)。显然,EGFR-TKI治疗有更低的中枢神经系统失败率。
EGFR-TKI治疗失败后的对策
美国得克萨斯西南大学Schiller主持了一项Ⅱ期临床研究,观察索拉非尼在至少2种化疗方案失败后的3线或3线以上治疗中的作用。该研究采用了一种独特的随机设计以便筛选出生长缓慢的肺癌患者。在第一阶段,符合条件的患者口服2周期(2个月)的索拉非尼,有效(完全有效+部分有效)者继续口服,PD者出组,SD者则进入第二阶段,随机分为索拉非尼组和安慰剂组,安慰剂组患者如果肿瘤进展可交叉到索拉非尼组。该研究的主要终点是随机后2个月SD或有效患者的比例。
342例患者入组第一阶段,97例患者进入第2阶段的随机治疗,其中索拉非尼组56例,安慰剂组41例,安慰剂组36例患者在肿瘤进展后交叉到索拉非尼组。初步结果显示毒性可接受,索拉非尼组的中位PFS为3.6个月,安慰剂组为1.9个月(P=0.01),两组SD比例分别为29%和5%(P=0.002),PD比例则分别为25%对37%。初步结论为,索拉非尼可延长经反复治疗患者的PFS。该研究提出了分子靶向治疗中常见的生长缓慢的肺癌亚群如何进一步处理的问题。, http://www.100md.com