当他汀遇到缺血性脑血管病
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随着《他汀预防缺血性卒中/TIA中国专家建议》(以下简称《中国专家建议》)和美国卒中学会(ASA)《2008缺血性卒中/TIA二级预防指南》更新版(以下简称《ASA 2008指南》)正式发表和推广,越来越多的医师意识到他汀在预防缺血性脑血管病中占有重要地位。但在实际临床工作中,依然会遇到一些难题或困惑。本期结合一个病例临床诊治过程中遇到的他汀相关问题展开讨论,以进一步深化临床医生对他汀治疗缺血性脑血管病的认识。
病历摘要
男性,64岁。因发作性右侧肢体麻木、乏力加重伴言语障碍2天急诊入院。发作时口角歪斜、右口角流涎。每次发作时间约10分钟后完全缓解,2天内出现3次相同的发作。16年前和7年前曾两次脑梗死,遗留右侧肢体轻偏瘫。10年前发现高血压,服用卡托普利,血压波动在140~150/90 mmHg。3个月前发现高血脂(不详),服用普伐他汀10 mg/d至今。未口服正规抗血小板药物。
入院查体:Bp 左186/97 mmHg,右180/95mmHg。心界不大,心率82次/分,律齐,无杂音。颈部血管无杂音。神清,言语表达及理解正常,无视野缺损及构音障碍。右鼻唇沟稍浅,伸舌略右偏。右肢近远端肌力Ⅳ级,无感觉缺损及感觉忽略。右肢腱反射活跃,右 Babinski征(+)。NIHSS 3分。
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急诊头MRI、MRA、PWI,主要表现(图1):左顶枕大脑中动脉(MCA)-大脑后动脉(PCA)新发分水岭脑梗死;左额叶MCA-大脑前动脉(ACA)交界区陈旧性分水岭梗死;左颞叶陈旧性脑梗死;左MCA中度狭窄,左MCA-ACA以及左MCA-PCA分水岭区血流量下降。
图1 影像学检查结果
讨论一:应诊断为TIA还是脑梗死?是否应立即开始他汀治疗?
该病人两次脑梗死后遗留轻度偏瘫,2天内3次左MCA供血区缺血表现刻板样发作,时间较短,之后完全恢复到发作前状态,符合低血流动力学TIA的临床特点。MRA示左MCA M1段中度狭窄,具有低血流动力学的病变基础,临床上完全符合TIA诊断标准。但MRI-DWI提示新发分水岭梗死灶。该病人可否诊断为TIA?是否可按照中国专家建议进行危险分层评估,立即启动他汀治疗?如诊断为脑梗死,是否应立即开始他汀治疗?
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■专家点评:SPARCL研究提供了他汀作为脑梗死/TIA二级预防的直接证据。因此TIA后应尽早按照二级预防建议给予他汀治疗。按照基于时间的传统概念,该例病人的确可诊断为TIA,但如新近发表的《短暂性脑缺血发作中国专家共识》所指出,TIA和脑梗死间并无截然不同,二者应被视为一种缺血性脑损伤动态演变过程的不同阶段,建议在有条件的医院尽可能采用“组织学损害”的新概念界定二者,症状持续1 h以上者应按照急性缺血性卒中流程紧急救治。该病人虽发作时间不超过1 h,但已出现组织学损害的证据,故诊断脑梗死为宜。
关于脑梗死急性期是否应采用他汀治疗,目前尚缺乏直接的循证证据。但一些小规模研究已提示急性脑梗死尽早使用他汀有益。同时,该病人在发病前3个月因为“高脂血症”开始他汀治疗。2007年一项小规模前瞻性研究显示,发病前使用他汀的急性缺血性卒中患者,在发病后停用他汀者与使用阿托伐他汀20 mg/d者相比,梗死体积较大,早期神经功能恶化比例较高,3个月时致残率较高,且上述指标较发病前未使用他汀者的差异更为显著,提示已使用他汀者,卒中急性期应继续使用,未使用者,应在卒中急性期尽早开始他汀治疗。因此,该病人无论按照传统概念诊断TIA,还是按照新概念诊断脑梗死,均应尽早开始他汀治疗。
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讨论二:是何发病机制?如何进行危险分层和选定他汀剂量?
《中国专家建议》及《ASA 2008指南》对二级预防对象均推荐采用基于危险分层的他汀干预措施。中国专家建议将动脉-动脉栓塞发病机制或具有动脉粥样硬化易损斑块证据视为极高危Ⅰ型,无论LDL-C值,须立即强化他汀治疗,而将合并糖尿病、冠心病、代谢综合征、不能戒烟中任何一种情况者视为极高危Ⅱ型,启动他汀的LDL-C值为2.6 mmol/L,目标值为<2.6 mmol/L,应采用强化他汀治疗。其他卒中或TIA患者为高危患者,启动他汀的LDL-C值为2.1 mmol/L,目标值为<2.6 mmol/L。该病人处于急性期,是何发病机制?应使用多大剂量他汀?
■专家点评:目前对于急性脑梗死应使用多大剂量他汀尚缺乏充足的临床证据。从二级预防的角度,动脉粥样硬化易损斑块/动脉-动脉栓塞应采用强化他汀治疗方案。从该病人的资料分析中首先可排除心源性脑梗死、小血管病变,结合MR资料已明确本次发作为低血流动力学性脑梗死,而非动脉-动脉栓塞。同时MR资料还显示病人既往至少还有1次左MCA-ACA分水岭梗死(低血流动力学),而左颞叶陈旧性梗死提示有陈旧性非低血流动力学梗死。虽然既往发病情况不详,但极可能是1次动脉-动脉栓塞事件。据对冠心病和颈动脉斑块的研究,导致低血流动力学的狭窄多是稳定斑块,而导致动脉-动脉栓塞则是易损斑块。所以,导致该病人左MCA狭窄的仍极可能是易损斑块。从这一角度分析,仍支持无论LDL-C值如何,应立即强化他汀治疗。
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同时,为进一步明确该病人的危险分层,需要确定其是否合并冠心病、糖尿病和代谢综合征。在诊断糖尿病时应注意,国内外冠心病及国外卒中的临床研究已证实单凭空腹血糖测定将漏诊一半左右糖尿病患者。有条件的医疗单位应开展对狭窄斑块易损性的检测,包括高分辨率MR、经颅多普勒超声(TCD)微栓子(MES)测定和超敏C反应蛋白(hs-CRP)等。
进一步临床诊治经过一:
入院后立即给予阿司匹林300 mg,阿托伐他汀20 mg,心电、血压监护。
入院当天下午行TCD检查。发现左MCA M1段局限性血速增快(Vm 250 cm/s),频窗消失,涡流,达到中度-重度狭窄标准。检测过程中发现可疑MES 1个,立即行MES监测。监测过程中,病人出现频发小幅右下肢局限性抽搐,同时左MCA狭窄远段出现微栓子雨信号。
讨论三:病情进展,如何进一步处理?是否需增大他汀剂量?
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■专家点评:进一步检查提示病人合并糖尿病,在TCD检测过程中发现狭窄远段微栓子,临床出现栓塞事件(左MCA供血区部分癫痫发作),同时出现微栓子雨。日本学者2007年报道1例MCA严重狭窄致梗死患者7天时TCD检测过程中,MCA突然完全开通伴随大量微栓子,提示TCD对血栓块/斑块的机械冲击作用。至此,可以肯定该病人导致MCA狭窄的斑块是易损斑块。在TCD的促进作用下,该病人从单纯的低血流动力学发病机制变成了低血流动力学+动脉-动脉栓塞发病机制,属于典型极高危Ⅰ型患者。征得病人同意后,决定尽快行MCA血管内成形及支架术。由于血管内支架术本身是动脉-动脉栓塞的高危因素,因此中国专家建议将其定义为极高危-Ⅰ型患者。基于CARESS研究和支架术前准备的需要,需要在阿司匹林基础上加用负荷剂量氯吡格雷。而血管内治疗本身也需要他汀治疗作为术前准备之一。2006年一项颈动脉支架安全性的回顾性研究发现,53例术前应用他汀者术后30天心血管事件较127例术前未使用他汀者降低3倍。因此,该病人在紧急手术前应进一步强化他汀治疗。
进一步临床诊治经过二:
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当晚口服氯吡格雷300 mg,阿托伐他汀20 mg(当天总量40 mg)。次晨开始氯吡格雷75 mg/d,阿司匹林100 mg/d,阿托伐他汀40 mg/d。入院第2天行DSA,证实左MCA M1段70%狭窄,成功行球囊扩张及支架置入术。术后MCA狭窄程度18%,未发生并发症,癫痫发作终止,NIHSS同入院时,术后第8天改为阿托伐他汀20 mg/d,术后第18天出院。
专家点评:该病人作为极高危Ⅰ型患者,同时行急诊颅内动脉狭窄血管内支架成形术,必定需要强化他汀治疗,围手术期40 mg/d,甚至80 mg/d阿托伐他汀强化治疗应该是合理的。至于类似情况强化他汀需多长时间尚不清楚。但SPARCL研究提示,即使长期(4.9年)使用80 mg/d阿托伐他汀,病人的LDL-C也维持在1.7~1.8 mmol/L,而不会太低。考虑到药物经济学,长期他汀用量以LDL-C达标(中国专家建议<2.1 mmol/L,ASA 2008指南<1.8 mmol/L)为宜。该病人在使用普伐他汀10 mg/d前提下LDL-C为2.56 mmol/L,推算其服药前LDL-C约3~3.5 mmol/L。因此理论上20 mg/d阿托伐他汀可降低LDL-C 43%,达<1.8~2.1 mmol/L的目标值。出院前LDL-C复查证实基本达标。
需强调,该病人需要长期或终生维持他汀治疗、降压和降糖治疗及抗血小板治疗。他汀长期维持剂量以LDL-C达标为原则(至少<2.1 mmol/L),如阿托伐他汀10~20 mg/d;血压达标值为<130/80 mmHg;糖尿病控制目标为HbA1c <7%;抗血小板药物应坚持阿司匹林和氯吡格雷联合至少3个月,之后至少坚持1种抗血小板药物。只有综合防治所有血管危险因素,包括改变生活方式,才能起到最好的预防卒中和其他血管事件的效果。, 百拇医药