黏膜保护剂防治胃黏膜损伤的基础研究
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摘要
目的 评价铝碳酸镁(达喜)等6种常用黏膜保护剂对乙醇、阿司匹林、盐酸和泼尼松龙诱发大鼠胃黏膜损伤的保护作用,观察铝碳酸镁的胃黏膜保护作用对胃黏膜上皮细胞间隙的影响。
方法 分别采用乙醇、阿司匹林、盐酸和泼尼松龙4种方法建立大鼠胃黏膜损伤动物模型。以胃黏膜损伤长度或Guth方法计算胃黏膜损伤指数。透射电镜观察胃黏膜组织细胞间隙的变化。
结果 4种胃黏膜损伤模型中,6种黏膜保护剂组的胃黏膜损伤指数均显著低于生理盐水对照组(P<0.05),铝碳酸镁组与对照组相比差异有统计学意义(P<0.01)。铝碳酸镁组胃黏膜上皮细胞间隙显著小于对照组(P<0.05)。
结论 6种常用黏膜保护剂对乙醇、阿司匹林、盐酸和泼尼松龙诱发的胃黏膜损伤均有保护作用,其中铝碳酸镁的保护作用更显著。胃黏膜上皮细胞间隙的变化从细胞学水平上进一步证实铝碳酸镁的胃黏膜保护作用。
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背景
乙醇、非类固醇类抗炎药(NSAID)及皮质类固醇药物是常见的外源性胃黏膜损伤因子,胃酸和胆汁是重要的内源性损伤因子。上述损伤因子达到一定浓度时,常可诱发胃黏膜损伤,致使胃黏膜发生糜烂、溃疡和出血等急慢性病变。
为探讨黏膜保护剂减轻胃黏膜损伤的疗效。本实验将铝碳酸镁等6种常用黏膜保护剂,应用于乙醇、阿司匹林、盐酸和泼尼松龙诱发的大鼠胃黏膜损伤模型中,从组织形态学与细胞超微结构水平观察黏膜保护剂对胃黏膜损伤的预防保护作用。
材料与方法
本研究采用的胃黏膜保护剂为铝碳酸镁(达喜)、L-谷氨酰胺呱仑酸钠(麦滋林)、替普瑞酮(施维舒)、吉法酯(惠加强)、硫糖铝和瑞巴派特 (膜固斯达)。
1. 造模与胃黏膜检测
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各动物模型的大鼠分7组,每组12只。1组为对照组,给予0.9%氯化钠溶液。2~7组为实验组,分别给予铝碳酸镁(每日375 mg/kg)、L-谷氨酰胺呱仑酸钠(每日250 mg/kg)、替普瑞酮(每日20 mg/kg)、吉法酯(每日38 mg/kg)、硫糖铝(每日500 mg/kg)及瑞巴派特(每日40 mg/kg)。
乙醇、阿司匹林和盐酸诱导损伤模型组的动物在诱导损伤前给予为期3天的0.9%氯化钠溶液(对照组)或黏膜保护剂(实验组)灌胃。第4天给予不同的诱导剂诱导胃黏膜损伤。以胃黏膜损伤长度(mm)作为胃黏膜损伤指数。
泼尼松龙诱导损伤模型组动物连续给5天0.9%氯化钠溶液或黏膜保护剂。第2~5天皮下注射泼尼松龙诱导胃黏膜损伤。用Guth方法计算损伤指数。
2. 细胞间隙测定
取各动物模型对照组和铝碳酸镁组的3只动物,在胃大弯距胃和黏膜胃交界线0.5 cm处取未损伤胃黏膜约2 mm2。用盲法计算各组平均细胞间隙、最大细胞间隙及最小细胞间隙。
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结果
1.黏膜保护剂显著减小胃黏膜损伤指数
(1) 乙醇损伤模型:对照组胃黏膜损伤指数为(85.4±15.1) mm,铝碳酸镁组为(39.7±2.4) mm,两组差异显著 (P<0.01)。其余实验组胃黏膜损伤指数均值在40.9~62.7 mm,与对照组相比有统计学意义(P<0.05)。
(2) 阿司匹林损伤模型:对照组胃黏膜损伤指数为(78.6±17.5) mm,铝碳酸镁组为(37.8±l7.3) mm,有显著差异(P<0.01)。其余实验组胃黏膜损伤指数均值在40.6~52.7 mm, 与对照组相比有统计学意义(P<0.05)。
(3) 盐酸损伤模型:对照组胃黏膜损伤指数为(73.1±12.2) mm,铝碳酸镁组为(37.7±6.5) mm,差异有显著意义(P<0.01)。其余实验组胃黏膜损伤指数均值在31.6~65.3 mm,有差异(P<0.05)。
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(4) 泼尼松龙损伤模型:对照组胃黏膜损伤指数为(14.7±6.4) mm,铝碳酸镁组为(6.1±2.1) mm,差异有显著性(P<0.01)。其余实验组胃黏膜损伤指数均值在6.5~9.3 mm,差异显著(P<0.01)。
2.铝碳酸镁减小胃黏膜细胞间隙
铝碳酸镁实验组平均细胞间隙在乙醇损伤模型中为(0.13±0.07) μm,在阿司匹林损伤模型中为(0.17±0.04) μm,在盐酸损伤模型中为(0.15±0.06) μm,在泼尼松龙损伤模型中为(0.16±0.05) μm,与对照组相比明显减小(P<0.05)(图1~4)。铝碳酸镁组最大细胞间隙(0.16~0.36 μm)和最小细胞间隙(0.09~0.11 μm)比对照组(0.54~0.68 μm和0.19~0.32 μm)减小。
讨论
WHO统计全球约有20亿乙醇性饮料消费者。其中大量饮酒者约占成人总人口的7%。乙醇可直接与胃十二指肠黏膜接触,溶解黏液屏障和生物膜,严重时可致黏膜坏死,形成糜烂或溃疡。全世界每天约有超过3000万人服用NSAID。在规律服用NSAID(如阿司匹林)患者中约50%出现胃黏膜糜烂,15%~30%在内镜检查时发现溃疡。NSAID可阻断环氧合酶,削弱内源性前列腺素合成,对胃黏膜上皮细胞有局部刺激作用。皮质类固醇激素诱发消化性溃疡的机制在早期是损伤黏液屏障,后期则是增加内源性损伤因子胃酸的分泌。
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人体胃黏膜经常暴露于上述4种内、外源性损伤因子中,当黏膜损伤与保护之间的平衡被打破时,胃黏膜发生病变。1996年Wallace较全面地阐述了胃黏膜的保护机制。他认为结合解剖与功能,胃黏膜的防御修复可分为5个层次,即黏液碳酸氢盐层、上皮层、黏膜微循环、免疫细胞—炎性反应、修复重建因子。这是一个立体、多层次、相互联系的网络体系。
铝碳酸镁作为一种活性铝剂,是常用的黏膜保护剂。具有独特的层状网络晶格结构,沉积在上消化道黏膜表面形成保护层,阻隔胃腔内损伤因子;层状网络晶格可作为HCO3-贮池,增强黏液碳酸氢盐屏障。铝碳酸镁上调损伤组织表皮生长因子(EGF)及其受体的表达,促进上皮层修复,还可上调成纤维细胞生长因子(bFGF)及其受体的表达,促使溃疡底部肉芽组织新生血管生成,促进前列腺素生成,扩张胃黏膜微血管,提高胃黏膜血流量。铝碳酸镁对防御修复系统的各层次均有增强作用,不仅起保护层作用,而且可促进损伤组织修复,是全面的胃黏膜保护剂。同时,铝碳酸镁层状网络晶格能释出OH-,即刻中和胃酸。
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本研究发现,对大鼠进行铝碳酸镁灌胃预处理,可明显减轻乙醇、阿司匹林、盐酸及泼尼松龙诱导的胃黏膜损伤,具有显著保护作用。虽然其他常用黏膜保护剂预处理后,大鼠胃黏膜损伤指数也明显低于对照组,但是铝碳酸镁防治胃黏膜损伤的效果最为显著。
胃黏膜上皮细胞间的紧密连接、缝隙连接是构成胃黏膜屏障的重要基础。损伤因子可破坏细胞间连接,使细胞间间隙增大。胃黏膜上皮细胞间隙的大小在—定程度上可反映胃黏膜的损伤情况。研究结果显示,铝碳酸镁显著减少乙醇、阿司匹林、盐酸和泼尼松龙诱发的胃黏膜上皮细胞间隙增大。本研究从细胞学水平进一步证明铝碳酸镁对胃黏膜的保护作用。
胃黏膜损伤最终是由损伤与防御修复因素失衡所引发。临床防治胃黏膜损害,需要在祛除损伤因素的同时选择黏膜保护剂增强组织的防御与修复功能。铝碳酸镁可即刻中和胃酸,祛除内源性损伤因素,还可增强黏膜的防御与修复系统。对乙醇、NSAID、盐酸和皮质类固醇药物等所致胃黏膜损伤具有显著保护作用,临床应用前景广泛。(参考文献从略)
图1 乙醇损伤模型(×6000),铝碳酸镁组(图b)胃黏膜上皮细胞间隙显著小于对照组(图a)
图2 阿司匹林损伤模型(×6000),铝碳酸镁组(图b)胃黏膜上皮细胞间隙显著小于对照组(图a)
图3 盐酸损伤模型(×6000),铝碳酸镁组(图b)胃黏膜上皮细胞间隙显著小于对照组(图a)
图4 泼尼松龙损伤模型(×6000),铝碳酸镁组(图b)胃黏膜上皮细胞间隙显著小于对照组(图a), 百拇医药