肠易激综合征研究的现状与发展.doc
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参见附件(55kb)。
肠易激综合征研究的现状与发展
肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的胃肠道功能紊乱性疾病，其特征为持续或间歇发作的腹痛、腹胀、排便习惯改变和大便性状异常而无特异的生物化学或形态学异常。IBS最早由Powell于1820年报道。由于其病因和发病机制尚不完全清楚，诊断主要依靠症状学和排除器质性疾病，故而长期以来命名不统一，曾被称作过敏性结肠炎、痉挛性结肠炎、神经性结肠炎、结肠功能紊乱等。在消化科门诊就诊的患者中，IBS患者占30%以上，虽其并不威胁患者的生命，但对患者生活质量的影响甚大，并为此支出较高的医疗费用。作为功能性胃肠疾病的典型，IBS越来越受到胃肠病专家的关注，本讲就其流行病学、病因、发病机制及治疗等各方面的现状与研究进展择要讨论。
一、流行病学
许多关于IBS流行病学研究的结果间存在着较大的差异，这主要与以下多个原因有关：①地区间的差异。在全世界的范围内，总的趋势是欧美等发达国家高于其他国家，近年英美的大样本调查显示IBS的患病率分别占总体人群的22%和11.6%，而亚洲国家则多在5%左右。然而，同一国家内不同城市间的患病率相似；②诊断标准的不统一。这可能是最主要的原因。国内学者在对北京地区的调查中发现，符合Manning标准和罗马II标准校正后的IBS人群患病率分别为7.01%和0.82%，两者之间存在较大的差异。
来源于不同地区的资料中，IBS的患病率大多以女性高于男性，两者之比在1.15：1~2.85：1之间，但也有在东方国家，如印度，男性的患病率高于女性，这种区别可能与社会文化差异有关，而与疾病的特性无关。IBS与年龄的关系各报道不一，大多认为IBS以30~40岁的中青年发病率较高。美国的研究发现，IBS的患病率与种族有关，白人是黑人的5.3倍，且西班牙裔白人的患病率显著低于非西班牙裔白人。但新加坡对马来人、印度人和华人之间的研究则发现，3个民族间不存在差别。此外，尚有研究表明IBS的患病率还与患者的受教育程度和社会经济状况有关。
二、病因与发病机制
IBS的确切病因目前尚不完全明了，它可能是一个多因素的疾病。潘国宗等对北京地区IBS的流行病学研究中发现有11个因素与IBS相关：痢疾、受凉、生冷食物、辛辣食物、水果、乳制品、饮酒、劳累、腹部手术史、情绪不佳和精神刺激，其中，前3位因素与IBS 的关系最为密切。此外，尚有迹象显示肾上腺素能基因型可能是IBS发病的原因之一，但尚缺乏进一步的遗传学证据。
多年以来，IBS一直被认为是肠道动力异常性疾病，但肠道动力异常并不能解释该病所有的临床症状。进一步的研究发现，脑-肠轴的异常、肠道局部神经免疫功能紊乱等因素亦参与其发病。
(一) 动力学异常
胃肠动力异常一直被认为是IBS最基本的病理生理学表现。IBS患者可同时有食管、胃、胆囊、小肠、结肠，乃至呼吸道、泌尿道的动力异常。其中，最主要的，也是研究得最多的为结肠运动功能紊乱。IBS患者餐后收缩频率上升的发生和达到峰值的时间均晚于正常人，且持续时间明显延长，收缩的幅度也更大，频率更高，显示结肠的高反应性。在以便秘为主的患者中，结肠内与分节收缩相关的慢波频率明显增加，这可能导致了非推进性的分节运动增加，结肠内容物推进缓慢而导致便秘。而腹泻型IBS患者结肠的分节收缩运动减少，推进性的长时峰电位频率增多，口-盲通过时间较正常人为短。
(二) 脑-肠轴的异常
机体通过组成脑-肠轴的神经内分泌免疫双向环路参与对胃肠功能的调节。内脏刺激的信息通过上行神经系统传至中枢进行整理加工，而后通过下传神经系统影响胃肠功能。该信号通路的任何一个水平的异常均可影响胃肠功能。对此研究得较多的是中枢神经和肠神经系统(enteric nerve system，ENS)。
中枢神经可直接影响肠道功能和症状的发生。精神创伤、感染等应激可促进下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的合成与分泌，CRF除作用于脑垂体，促进促肾上腺皮质激素和β-内啡肽的释放外，还可以作为神经递质影响胃肠道的运动和分泌功能，这种作用可为静脉、脑室或下丘脑室旁核内注射CRF拮抗剂-α螺旋CRF9-41而消除。脑室内或腹腔内注射CRF可加速直肠排空和增加结肠推进性收缩，这种作用与垂体-肾上腺轴无关，而与植物神经系统中的副交感神经和毒簟碱机制有关。IBS患者的内脏痛觉的中枢通路亦存在不同，近年的研究表明，内脏感觉过敏是IBS发病机制中相当重要的一部分。与正常人相比，IBS患者更能感觉到正常的生理活动，尤其在以腹痛为主的患者。在结肠气囊充气试验中，健康对照者的腹痛定位于一点，而IBS患者不仅痛阈降低，且呈弥漫性，PET图像则显示患者大脑的左侧额前叶皮质活化。其原因可能与以往胃肠道内伤害性刺激引起的多种活性物质释放后致敏了对机械刺激敏感的神经纤维及动员了对机械刺激不敏感的神经纤维有关。
ENS遍布于黏膜至浆膜的整个肠壁，控制着肠道的生理活动，与ENS相关的神经介质(如5-羟色胺、P物质、降钙素基因相关肽)也参与了IBS的发病机制。
(三)肠道局部神经免疫异常
许多研究发现，肠道可能是先被某些因素致敏后再发展为IBS，此致敏因素可能为食物过敏和肠道感染。
许多研究发现30%~60% IBS患者存在食物不耐受或过敏现象，该食物依次为麦类、乳制品和咖啡等，认为食物过敏的机制可能是致敏食物对肠道的刺激而引起的免疫应答，但对此争议颇大。Bentley等发现，食物过敏仅在某些与已被证实的特异性疾病相联系的IBS患者中存在，这说明食物过敏并非IBS的普遍病因。
目前关于肠道感染与IBS的研究较多，两者间的关联已得到肯定。IBS患者中1/3在其患病前曾有急性胃肠道感染史，这种在致肠道感染的病原体被清除和肠道炎症消退后出现的IBS症状，称之为感染后IBS，其机制较为复杂。肠道感染作为一种应激，可使中枢CRF的合成和释放增多，而一部分患者在感染后中枢CRF神经元的功能异常可持续存在，使得CRF对胃肠道运动和分泌功能的影响亦持续存在。肠道感染后通过各种途径造成的肠黏膜屏障功能破坏在病原体被清除后可持续存在，此增高的肠道黏膜通透性可使得水钠的吸收减少而产生腹泻，并使肠黏膜免疫系统过多地暴露于肠腔内的抗原而活化，肥大细胞数目增多，细胞因子水平增高，影响胃肠道的动力和分泌功能。
人类消化道黏膜和黏膜下层广泛分布有肥大细胞，且多数与神经轴突及产生神经肽的内分泌细胞相邻。肥大细胞可被细菌、寄生虫及食物抗原等刺激并活化分泌组胺、前列腺素、肝素、5-羟色胺、白三烯等，作用于末梢神经纤维和组织中的内分泌细胞，调节内脏痛觉、胃肠道运动和分泌功能。研究表明活动期IBS患者肠黏膜中肥大细胞的数目和活化程度明显增高，给予肥大细胞稳定剂能降低实验动物对直肠扩张的敏感度。肠道炎症或过敏通过肠道局部的神经免疫网络(包括肥大细胞、脑-肠肽)的复杂作用引起ENS和平滑肌功能的改变，这种改变不仅局限于活动性炎症局部，且在炎症缓解后仍可持续很长时间，使肠黏膜化学感受器和机械感受器对各种刺激的敏感性增高 ......
肠易激综合征研究的现状与发展
肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的胃肠道功能紊乱性疾病，其特征为持续或间歇发作的腹痛、腹胀、排便习惯改变和大便性状异常而无特异的生物化学或形态学异常。IBS最早由Powell于1820年报道。由于其病因和发病机制尚不完全清楚，诊断主要依靠症状学和排除器质性疾病，故而长期以来命名不统一，曾被称作过敏性结肠炎、痉挛性结肠炎、神经性结肠炎、结肠功能紊乱等。在消化科门诊就诊的患者中，IBS患者占30%以上，虽其并不威胁患者的生命，但对患者生活质量的影响甚大，并为此支出较高的医疗费用。作为功能性胃肠疾病的典型，IBS越来越受到胃肠病专家的关注，本讲就其流行病学、病因、发病机制及治疗等各方面的现状与研究进展择要讨论。
一、流行病学
许多关于IBS流行病学研究的结果间存在着较大的差异，这主要与以下多个原因有关：①地区间的差异。在全世界的范围内，总的趋势是欧美等发达国家高于其他国家，近年英美的大样本调查显示IBS的患病率分别占总体人群的22%和11.6%，而亚洲国家则多在5%左右。然而，同一国家内不同城市间的患病率相似；②诊断标准的不统一。这可能是最主要的原因。国内学者在对北京地区的调查中发现，符合Manning标准和罗马II标准校正后的IBS人群患病率分别为7.01%和0.82%，两者之间存在较大的差异。
来源于不同地区的资料中，IBS的患病率大多以女性高于男性，两者之比在1.15：1~2.85：1之间，但也有在东方国家，如印度，男性的患病率高于女性，这种区别可能与社会文化差异有关，而与疾病的特性无关。IBS与年龄的关系各报道不一，大多认为IBS以30~40岁的中青年发病率较高。美国的研究发现，IBS的患病率与种族有关，白人是黑人的5.3倍，且西班牙裔白人的患病率显著低于非西班牙裔白人。但新加坡对马来人、印度人和华人之间的研究则发现，3个民族间不存在差别。此外，尚有研究表明IBS的患病率还与患者的受教育程度和社会经济状况有关。
二、病因与发病机制
IBS的确切病因目前尚不完全明了，它可能是一个多因素的疾病。潘国宗等对北京地区IBS的流行病学研究中发现有11个因素与IBS相关：痢疾、受凉、生冷食物、辛辣食物、水果、乳制品、饮酒、劳累、腹部手术史、情绪不佳和精神刺激，其中，前3位因素与IBS 的关系最为密切。此外，尚有迹象显示肾上腺素能基因型可能是IBS发病的原因之一，但尚缺乏进一步的遗传学证据。
多年以来，IBS一直被认为是肠道动力异常性疾病，但肠道动力异常并不能解释该病所有的临床症状。进一步的研究发现，脑-肠轴的异常、肠道局部神经免疫功能紊乱等因素亦参与其发病。
(一) 动力学异常
胃肠动力异常一直被认为是IBS最基本的病理生理学表现。IBS患者可同时有食管、胃、胆囊、小肠、结肠，乃至呼吸道、泌尿道的动力异常。其中，最主要的，也是研究得最多的为结肠运动功能紊乱。IBS患者餐后收缩频率上升的发生和达到峰值的时间均晚于正常人，且持续时间明显延长，收缩的幅度也更大，频率更高，显示结肠的高反应性。在以便秘为主的患者中，结肠内与分节收缩相关的慢波频率明显增加，这可能导致了非推进性的分节运动增加，结肠内容物推进缓慢而导致便秘。而腹泻型IBS患者结肠的分节收缩运动减少，推进性的长时峰电位频率增多，口-盲通过时间较正常人为短。
(二) 脑-肠轴的异常
机体通过组成脑-肠轴的神经内分泌免疫双向环路参与对胃肠功能的调节。内脏刺激的信息通过上行神经系统传至中枢进行整理加工，而后通过下传神经系统影响胃肠功能。该信号通路的任何一个水平的异常均可影响胃肠功能。对此研究得较多的是中枢神经和肠神经系统(enteric nerve system，ENS)。
中枢神经可直接影响肠道功能和症状的发生。精神创伤、感染等应激可促进下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的合成与分泌，CRF除作用于脑垂体，促进促肾上腺皮质激素和β-内啡肽的释放外，还可以作为神经递质影响胃肠道的运动和分泌功能，这种作用可为静脉、脑室或下丘脑室旁核内注射CRF拮抗剂-α螺旋CRF9-41而消除。脑室内或腹腔内注射CRF可加速直肠排空和增加结肠推进性收缩，这种作用与垂体-肾上腺轴无关，而与植物神经系统中的副交感神经和毒簟碱机制有关。IBS患者的内脏痛觉的中枢通路亦存在不同，近年的研究表明，内脏感觉过敏是IBS发病机制中相当重要的一部分。与正常人相比，IBS患者更能感觉到正常的生理活动，尤其在以腹痛为主的患者。在结肠气囊充气试验中，健康对照者的腹痛定位于一点，而IBS患者不仅痛阈降低，且呈弥漫性，PET图像则显示患者大脑的左侧额前叶皮质活化。其原因可能与以往胃肠道内伤害性刺激引起的多种活性物质释放后致敏了对机械刺激敏感的神经纤维及动员了对机械刺激不敏感的神经纤维有关。
ENS遍布于黏膜至浆膜的整个肠壁，控制着肠道的生理活动，与ENS相关的神经介质(如5-羟色胺、P物质、降钙素基因相关肽)也参与了IBS的发病机制。
(三)肠道局部神经免疫异常
许多研究发现，肠道可能是先被某些因素致敏后再发展为IBS，此致敏因素可能为食物过敏和肠道感染。
许多研究发现30%~60% IBS患者存在食物不耐受或过敏现象，该食物依次为麦类、乳制品和咖啡等，认为食物过敏的机制可能是致敏食物对肠道的刺激而引起的免疫应答，但对此争议颇大。Bentley等发现，食物过敏仅在某些与已被证实的特异性疾病相联系的IBS患者中存在，这说明食物过敏并非IBS的普遍病因。
目前关于肠道感染与IBS的研究较多，两者间的关联已得到肯定。IBS患者中1/3在其患病前曾有急性胃肠道感染史，这种在致肠道感染的病原体被清除和肠道炎症消退后出现的IBS症状，称之为感染后IBS，其机制较为复杂。肠道感染作为一种应激，可使中枢CRF的合成和释放增多，而一部分患者在感染后中枢CRF神经元的功能异常可持续存在，使得CRF对胃肠道运动和分泌功能的影响亦持续存在。肠道感染后通过各种途径造成的肠黏膜屏障功能破坏在病原体被清除后可持续存在，此增高的肠道黏膜通透性可使得水钠的吸收减少而产生腹泻，并使肠黏膜免疫系统过多地暴露于肠腔内的抗原而活化，肥大细胞数目增多，细胞因子水平增高，影响胃肠道的动力和分泌功能。
人类消化道黏膜和黏膜下层广泛分布有肥大细胞，且多数与神经轴突及产生神经肽的内分泌细胞相邻。肥大细胞可被细菌、寄生虫及食物抗原等刺激并活化分泌组胺、前列腺素、肝素、5-羟色胺、白三烯等，作用于末梢神经纤维和组织中的内分泌细胞，调节内脏痛觉、胃肠道运动和分泌功能。研究表明活动期IBS患者肠黏膜中肥大细胞的数目和活化程度明显增高，给予肥大细胞稳定剂能降低实验动物对直肠扩张的敏感度。肠道炎症或过敏通过肠道局部的神经免疫网络(包括肥大细胞、脑-肠肽)的复杂作用引起ENS和平滑肌功能的改变，这种改变不仅局限于活动性炎症局部，且在炎症缓解后仍可持续很长时间，使肠黏膜化学感受器和机械感受器对各种刺激的敏感性增高 ......
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