癌症骨转移的诊断和治疗进展..doc
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癌症骨转移的诊断和治疗进展
第四军医大学唐都医院 张贺龙
骨骼是恶性肿瘤最常见转移部位之一，骨转移瘤的发生率比原发性骨肿瘤高，且多为多发性骨转移。癌和肉瘤都可以转移到骨骼，其中由癌引起的骨转移更常见，约占80%~90%。引起骨转移的常见肿瘤有乳腺癌(65%~75%)、前列腺癌(65%~75%)、甲状腺癌(60%)、膀胱癌(40%)、肺癌(30%~40%)、肾癌(20%~25%)和恶性黑色素瘤(14%~45%)等[1]。
骨转移瘤的主要症状为逐渐加重的局部疼痛，晚期可有病理性骨折，脊髓和神经压迫，甚至出现高钙血症。骨转移瘤所引起的疼痛等症状往往成为肿瘤患者的最大痛苦。椎体骨折可引起脊柱变形、活动受限，甚至导致瘫痪。骨并发症的发生还可以对患者造成严重的心理影响，进一步严重降低癌症患者的生活质量[2]。癌症骨转移是临床需要解决的一个重要问题。
一、骨转移瘤的诊断进展
骨转移瘤多经血道转移，其好发部位为脊椎、骨盆、股骨、颅骨和肋骨等。
癌症骨转移可分为溶骨型、成骨型和混合型三个类型。肺癌和乳腺癌多引起溶骨型转移癌，成骨型骨转移多见于前列腺癌、结肠癌、鼻咽癌和膀胱癌等。混合型骨转移瘤同时有骨质破坏和骨质增生，常见于乳腺癌和前列腺癌[3]。
骨转移瘤的诊断，包括原发肿瘤的诊断和转移病灶的诊断，骨转移瘤的诊断是肿瘤系统诊断的一部分。有些肿瘤可能以转移病灶为首发表现，有些肿瘤以转移病灶的表现为主，还有不到10%的骨转移瘤甚至找不到原发灶。所以，详细询问病史、全面细致的查体非常重要。除此以外，辅助检查也起到了非常重要的作用。常用的辅助检查手段有普通X片检查、CT检查、MRI检查、核素扫描、F-18-PET检查和实验室检查等。
(一)X线、CT、MRI检查
溶骨型骨转移瘤比较多见，X线平片检查是评价疗效和骨损害进展的标准方法。主要X线表现有：虫蚀状骨质破坏，可呈多房状，也可融合成片，骨膜和软组织反应少。成骨型骨转移瘤的主要X线表现有棉团状、牙质样、磨玻璃状的密度增高影。由于转移瘤与脂肪性黄骨髓有很高的信号对比，所以，对于检测转移到髓腔内和软组织的肿瘤，MRI较CT更为敏感，全身MRI检查甚至比PET/CT敏感性还高[4]。但检测转移到骨皮质的肿瘤，MRI的敏感性不如CT检查，MRI和CT一般不必同时检查。
(二)核素显像
利用核医学进行肿瘤骨转移的诊断，目前最常用的是骨单光子计算机断层扫描法(Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT)和正电子发射型电子计算机断层(Positron Emission computed Tomography，PET)
SPECT全身骨扫描是诊断骨转移癌的常规方法，灵敏度高，可较早期诊断骨转移，诊断骨转移瘤可较X线平片早3~6月。诊断药物有10余种，目前应用比较多的是99mTc-MDP。应用 99mTc检测骨转移瘤，敏感性明显高于X线检查，但特异性不理想，外伤、骨折等良性病变也可出现阳性结果。根据核素在患者体内的吸收、浓聚和消散的时间变化规律，采用三相骨显像，可提高核素显像检查的特异性。在应用核素检查诊断骨转移瘤时，应特别注意此检查方法的假阳性和假阴性问题。一些溶骨型骨转移瘤，由于瘤细胞不足以引起周围骨组织的成骨反应，病灶可以不表现为核素浓聚。一些分化比较低的肿瘤，摄取核素量小，也可表现为核素检查阴性。核素检查诊断骨转移瘤的敏感性和特异性分别大约为95%和60%。
PET利用正电子发射体标记的葡萄糖、氨基酸、胆碱、胸腺嘧啶、受体的配体及血流显像剂等药物为示踪剂，以解剖图像方式、从分子水平显示机体及病灶组织细胞的代谢、功能、血流、细胞增殖和受体分布状况，为临床提供更多的生理和病理方面的诊断信息，18F-FDG PET诊断骨转移癌的灵敏度与SPECT全身骨扫描相近，但特异性较高。近年来，随着新的示踪剂的不断应用，PET对于骨转移的诊断显示出更多的优势，如 Na18F亲骨性代谢显像剂，18F-通过与羟基磷灰石晶体中的羟基进行离子交换沉积于骨质中，可以用于骨转移癌的诊断及移植骨的监测。
许多学者研究证实，对于骨转移的诊断PET优于ECT。Bury等[5]对110例NSCLC患者行PET及ECT并通过活检及放射影像的验证，得出PET对肺癌骨转移诊断的准确率为96%而ECT只有66%。韩丽君等[6,7]对肿瘤骨转移诊断研究的比较也发现，PET的特异性以及准确率高于SPECT的结果。但是日本静冈癌症中心医院的研究者[8]提出监测骨转移SPECT法优于FDG PET法，在研究中由于它们采用的方法不同，骨SPECT显像技术能发现骨转移的部位，而PET法则不能；此外骨SPECT法能监测肿瘤细胞死亡后的骨再生状况。研究者对15位乳腺癌患者的900处骨部位应用SPECT法及PET法都进行了分析。研究者发现，SPECT法监测骨转移的灵敏度为85%、准确度为96%，而PET法的灵敏度只有17%、准确度为85%；研究者还发现PET法只能监测某几种确定的癌症。
由于PET的出现，实现了形态和功能影像的图像融合，但是对于PET在肿瘤骨转移诊断中的应用价值还存在着一定的争议，相信随着PET设备的不断改良及PET技术的不断进步，PET对指导骨转移的诊断仍将有着很大的应用潜力。
在诊断骨转移瘤时，应注意与多发性骨髓瘤、组织细胞增生症、骨髓纤维化、骨岛、淋巴瘤等鉴别。
(三)实验室检查
实验室检查在癌症骨转移的诊断中也发挥着积极的作用，尤其对于监测病情变化，预测治疗效果和预后等更具价值。碱性磷酸酶(ALP)在成骨型骨转移中升高更为明显，如前列腺癌骨转移患者。但一些良性肝脏疾病和骨骼疾患也有ALP升高。溶骨性骨吸收过程中伴随有钙、磷的释放，所以血清钙水平可以增高，但临床上高钙血症的发生率并不高，国外报道的发生率远高于我国。国外15%~20%，晚期可高达20%~40%，国内0.5%，可能与我国学者对高钙血症的认识和检测水平有关系，也可能存在人种的差异。
骨吸收标志物的检测有更重要的临床意义。癌症骨转移引起的骨吸收过程中产生的一些代谢产物对于骨转移瘤的诊断、病情监测和疗效判定具有重要的价值。传统的骨吸收标志物有尿钙/肌酐比值和羟脯氨酸/肌酐比值，这些指标的特异性都不高。近年来发现，检测I型胶原的降解产物对诊断和预测骨转移病变进展具有更重要的价值[9,10]。这些产物包括氨基末端肽、碳末端肽、吡啶啉和脱氧吡啶啉等。检测尿液中的氨基末端肽、碳末端肽、吡啶啉和脱氧吡啶啉与尿肌酐的比值虽比较方便，但容易受到一些因素的影响，所以，检测血清标本中的这些代谢产物则更敏感和更可靠。另外，近年还对血清中骨骼唾液酸蛋白(BSP)水平检测的意义进行了较多的研究。BSP是一种成骨细胞合成的骨基质蛋白质，BSP的检测对预测骨转移和疾病进展有重要价值。
二、骨转移瘤的治疗进展
肿瘤发生骨转移提示肿瘤已经进展至晚期，所以骨转移瘤的治疗原则是缓解疼痛，预防和治疗病理性骨折，改善生活质量，延长生存期。
治疗骨转移瘤的方法几乎包括治疗肿瘤的所有方法，有放疗、化疗、内分泌治疗和手术治疗等。手术治疗最主要的目的是治疗和防止病理性骨折，常用方法有肿瘤祛除、骨水泥填塞、内固定、外固定等[11]。化学治疗既对原发肿瘤病灶有治疗作用，还对转移病灶(包括骨转移病灶)产生治疗作用，其治疗效果取决于肿瘤对化疗药物的敏感程度。放射治疗主要用于单发的骨转移病灶的治疗，控制局部病变发展，减轻症状，局部疼痛控制有效率可达70%以上。
下面重点介绍主要针对骨转移瘤的比较特异的一些治疗方法。
(一)双膦酸盐药物的应用：
双膦酸盐药物是治疗癌症骨转移的最常用的一类药物，因其疗效确切，副作用小而成为治疗和预防癌症骨转移的首选方法。双膦酸盐药物分为不含氮的和含氮的两种，不含氮的双膦酸盐在细胞内代谢，产生具有细胞毒性不被水解的三磷酸腺苷类似物。含氮的双膦酸盐可以抑制蛋白质修饰，抑制甲醛戊酸生物合成通路，抑制破骨细胞介导的骨吸收。含氮的双膦酸盐药物对骨吸收具有更强大的抑制作用。双膦酸盐药物治疗癌症骨转移的机理主要是抑制羟磷灰石的溶解，抑制破骨细胞的活性，阻止骨质吸收，缓解骨痛，延缓骨并发症的发生[12,13]。常用药物有氢甲双膦酸二钠(骨膦)、帕米膦酸二钠(阿可达)，依班膦酸钠(艾本)和唑来膦酸(择泰)等。虽然几代药物的活性相差很大，但治疗骨转移瘤，缓解骨痛的有效率比较接近，约为53%~70%。
择泰是2005年在我国新上市的新一代含氮双膦酸盐类药物，作用强大，使用方便，对多种肿瘤引起的溶骨型、成骨型和混合型骨转移均有比较好的疗效。唑来膦酸对缓解骨痛有明显的疗效[14]。多事件分析结果显示，唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移疗效优于帕米膦酸二钠，可有效延缓骨骼相关事件的发生[15]。
关于应用双膦酸盐治疗癌症骨转移的疗程尚无一致意见，一般主张每3~4周给药1次，然后根据患者的病情变化和经济承受能力确定疗程。国外临床研究的疗程达21~24月。用于预防骨转移时疗程则更长。国内情况不同，临床实际治疗中主要的影响因素还是患者的经济状况，但至少应该用两次以上才好评价疗效。
双膦酸盐治疗的主要的不良反应包括发热、寒战、恶心、呕吐、腹泻、全身不适、低血钙等。一般都比较轻，给予对症处理即可。应用双膦酸盐治疗时应配合应用钙剂和维生素D，并注意检测血清肌酐水平变化，发现肾功能减退时应暂时停药。
(二)放射性核素治疗
其原理是利用亲骨性放射性物质进行体内辐射治疗，所以又称为内照射治疗。常用的药物有153Sm-EDTMP、89Sr、32P等[16]。
153Sm是应用较早的内照射核素，它主要发射?射线，直接或间接(通过电离辐射作用)杀伤肿瘤细胞。153Sm还发射?射线，用于病灶的复查，EDTMP 对骨转移病灶有较强的亲和力和较高的特异性，并对骨肿瘤组织中的破骨细胞有抑制作用。注射153Sm-EDTMP后，60%浓集于骨骼，非骨组织分布不到2%。153Sm半衰期短，可一次给予较大剂量，疗效出现早，但维持作用时间也短，大约1~2个月重复治疗一次，连续治疗5~6次为1个疗程，骨痛治疗有效率60%~80%。
放射性核素锶89是一种比较新的、有效的骨肿瘤的内照射治疗剂。89Sr发射纯 ?射线，能量为1.46MeV，半衰期为50.6天。注入体内以后，70%以上能集聚于骨，在骨转移瘤的浓聚量更高，达正常骨的3倍以上。89Sr产生的?射线，通过对病灶进行集中照射，使瘤体缩小、破坏，骨皮质张力减低；另一方面通过减轻溶骨作用从而减少瘤体致痛物质的产生而达到止痛目的。与 153Sm-EDTMP相比，89Sr发射纯?射线，辐射剂量小，对骨髓的抑制作用更小，对周围人员影响小，便于在病房治疗。89Sr物理半衰期长，在体内的有效作用时间也长，可达3~6个月，可大大减少患者来医院治疗的次数。但89Sr治疗的价格也比153Sm-EDTMP高的多。章必成等[17]对49例多发性骨转移癌患者进行 Sr内照射治疗，骨痛缓解的总有效率为77.6% ，可使患者生活质量明显改善，血钙及ALP降低，且无明显的毒副反应。
近几年，188Re用于治疗癌症骨转移，并成为国内外核医学研究的热点之一[18]。188Re是以无载体的形式从188w-188Re发生器上用生理盐水淋洗得到的高铼酸钠((Na188ReO4)溶液。188Re发射的?射线能量为2.12Mev，在软组织中的射程为3mm，对周围组织损伤小，物理半衰期为16.9h。同时还发射能量为155key的?射线，适宜于显像以及追踪其在组织内的分布变化。
188Re的辐射作用一方面可直接引起生物大分子的损伤导致细胞凋亡，另一方面还可电离水分子，产生过氧化氢等氧自由基，间接加速细胞凋亡。在治疗骨转移癌方面，研究最成熟的是188Re标记的1-羟基一亚乙基一1，1一二膦酸盐( 188Re-HEDP)。HEDP为亲骨性的二膦酸盐化合物，参与骨盐的代谢，抑制溶骨反应，浓聚于骨骼代谢旺盛的部位，特别浓聚于骨转移灶。188Re-HEDP主要经泌尿系统排泄，在肝、甲状腺和肺等脏器摄取的放射性可以忽略。188Re是一种理想的治疗骨转移癌的放射性核素，188Re-HEDP具有较好的理化性质和生物特性。Liepe等[19]将188Re,186Re和89Sr治疗骨转移癌的疗效进行比较，结果所有 188Re治疗组患者的生活质量得到了提高且无明显的骨髓抑制，186Re和89Sr治疗组有83%的患者生活质量都得到了不同程度的提高，但有相当一部分患者出现白细胞、血小板下降。桑士标等[20]报道用 188Re-HEDP治疗骨转移癌患者，止痛总有效率为83.7%；治疗后骨转移灶消失或缩小的总有效率为23.7%。
放射性核素治疗可在用药后24~48小时产生疗效，维持1~6月。放射性核素治疗的主要不良反应是骨髓抑制。所以，与化疗、放疗等配合应用时应特别注意骨髓抑制情况。
除了上述药物和方法以外，降钙素，一些中药如榄香烯乳、艾迪注射液等也对骨转移瘤有一定的疗效。
在进行疗效判定时，症状、MRI、CT、核素检查等都有一定的价值。对于溶骨型骨转移瘤，病灶破坏区缩小，周围出现硬化边或硬化边增厚，核素浓聚区减少或减低，MRI T2加权像信号减低等，都说明治疗有效。
肿瘤的治疗需要多学科的密切协作，骨转移瘤的治疗是肿瘤综合治疗的重要内容，所以不能只单一应用一种方法，也不能只重视骨转移瘤而忽视原发肿瘤和其它部位转移瘤的治疗。治疗骨转移瘤的方法很多，临床上更重要的是医生应该根据患者的具体情况，合理地选用手术、化疗、放疗、核素治疗、双膦酸盐药物、止痛药物等不同的治疗方法，最大限度地减轻患者的痛苦，提高生存质量，延长生存期。
参考文献
[1] Coleman RE. skeletal complications of malignancy. Cancer, 1997, 80(suppl):1588-1594.
[2] Berruti A, Dogliotti L, Bitossi R, et al. Incidence of skeletal complications in patients with bone metastastic prostate cancer and hormone refractory disease: predictive role of bone resorption and formation markers evaluated at baseline. J Urol, 2000, 164:1248-1253.......（后略) ......
癌症骨转移的诊断和治疗进展
第四军医大学唐都医院 张贺龙
骨骼是恶性肿瘤最常见转移部位之一，骨转移瘤的发生率比原发性骨肿瘤高，且多为多发性骨转移。癌和肉瘤都可以转移到骨骼，其中由癌引起的骨转移更常见，约占80%~90%。引起骨转移的常见肿瘤有乳腺癌(65%~75%)、前列腺癌(65%~75%)、甲状腺癌(60%)、膀胱癌(40%)、肺癌(30%~40%)、肾癌(20%~25%)和恶性黑色素瘤(14%~45%)等[1]。
骨转移瘤的主要症状为逐渐加重的局部疼痛，晚期可有病理性骨折，脊髓和神经压迫，甚至出现高钙血症。骨转移瘤所引起的疼痛等症状往往成为肿瘤患者的最大痛苦。椎体骨折可引起脊柱变形、活动受限，甚至导致瘫痪。骨并发症的发生还可以对患者造成严重的心理影响，进一步严重降低癌症患者的生活质量[2]。癌症骨转移是临床需要解决的一个重要问题。
一、骨转移瘤的诊断进展
骨转移瘤多经血道转移，其好发部位为脊椎、骨盆、股骨、颅骨和肋骨等。
癌症骨转移可分为溶骨型、成骨型和混合型三个类型。肺癌和乳腺癌多引起溶骨型转移癌，成骨型骨转移多见于前列腺癌、结肠癌、鼻咽癌和膀胱癌等。混合型骨转移瘤同时有骨质破坏和骨质增生，常见于乳腺癌和前列腺癌[3]。
骨转移瘤的诊断，包括原发肿瘤的诊断和转移病灶的诊断，骨转移瘤的诊断是肿瘤系统诊断的一部分。有些肿瘤可能以转移病灶为首发表现，有些肿瘤以转移病灶的表现为主，还有不到10%的骨转移瘤甚至找不到原发灶。所以，详细询问病史、全面细致的查体非常重要。除此以外，辅助检查也起到了非常重要的作用。常用的辅助检查手段有普通X片检查、CT检查、MRI检查、核素扫描、F-18-PET检查和实验室检查等。
(一)X线、CT、MRI检查
溶骨型骨转移瘤比较多见，X线平片检查是评价疗效和骨损害进展的标准方法。主要X线表现有：虫蚀状骨质破坏，可呈多房状，也可融合成片，骨膜和软组织反应少。成骨型骨转移瘤的主要X线表现有棉团状、牙质样、磨玻璃状的密度增高影。由于转移瘤与脂肪性黄骨髓有很高的信号对比，所以，对于检测转移到髓腔内和软组织的肿瘤，MRI较CT更为敏感，全身MRI检查甚至比PET/CT敏感性还高[4]。但检测转移到骨皮质的肿瘤，MRI的敏感性不如CT检查，MRI和CT一般不必同时检查。
(二)核素显像
利用核医学进行肿瘤骨转移的诊断，目前最常用的是骨单光子计算机断层扫描法(Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT)和正电子发射型电子计算机断层(Positron Emission computed Tomography，PET)
SPECT全身骨扫描是诊断骨转移癌的常规方法，灵敏度高，可较早期诊断骨转移，诊断骨转移瘤可较X线平片早3~6月。诊断药物有10余种，目前应用比较多的是99mTc-MDP。应用 99mTc检测骨转移瘤，敏感性明显高于X线检查，但特异性不理想，外伤、骨折等良性病变也可出现阳性结果。根据核素在患者体内的吸收、浓聚和消散的时间变化规律，采用三相骨显像，可提高核素显像检查的特异性。在应用核素检查诊断骨转移瘤时，应特别注意此检查方法的假阳性和假阴性问题。一些溶骨型骨转移瘤，由于瘤细胞不足以引起周围骨组织的成骨反应，病灶可以不表现为核素浓聚。一些分化比较低的肿瘤，摄取核素量小，也可表现为核素检查阴性。核素检查诊断骨转移瘤的敏感性和特异性分别大约为95%和60%。
PET利用正电子发射体标记的葡萄糖、氨基酸、胆碱、胸腺嘧啶、受体的配体及血流显像剂等药物为示踪剂，以解剖图像方式、从分子水平显示机体及病灶组织细胞的代谢、功能、血流、细胞增殖和受体分布状况，为临床提供更多的生理和病理方面的诊断信息，18F-FDG PET诊断骨转移癌的灵敏度与SPECT全身骨扫描相近，但特异性较高。近年来，随着新的示踪剂的不断应用，PET对于骨转移的诊断显示出更多的优势，如 Na18F亲骨性代谢显像剂，18F-通过与羟基磷灰石晶体中的羟基进行离子交换沉积于骨质中，可以用于骨转移癌的诊断及移植骨的监测。
许多学者研究证实，对于骨转移的诊断PET优于ECT。Bury等[5]对110例NSCLC患者行PET及ECT并通过活检及放射影像的验证，得出PET对肺癌骨转移诊断的准确率为96%而ECT只有66%。韩丽君等[6,7]对肿瘤骨转移诊断研究的比较也发现，PET的特异性以及准确率高于SPECT的结果。但是日本静冈癌症中心医院的研究者[8]提出监测骨转移SPECT法优于FDG PET法，在研究中由于它们采用的方法不同，骨SPECT显像技术能发现骨转移的部位，而PET法则不能；此外骨SPECT法能监测肿瘤细胞死亡后的骨再生状况。研究者对15位乳腺癌患者的900处骨部位应用SPECT法及PET法都进行了分析。研究者发现，SPECT法监测骨转移的灵敏度为85%、准确度为96%，而PET法的灵敏度只有17%、准确度为85%；研究者还发现PET法只能监测某几种确定的癌症。
由于PET的出现，实现了形态和功能影像的图像融合，但是对于PET在肿瘤骨转移诊断中的应用价值还存在着一定的争议，相信随着PET设备的不断改良及PET技术的不断进步，PET对指导骨转移的诊断仍将有着很大的应用潜力。
在诊断骨转移瘤时，应注意与多发性骨髓瘤、组织细胞增生症、骨髓纤维化、骨岛、淋巴瘤等鉴别。
(三)实验室检查
实验室检查在癌症骨转移的诊断中也发挥着积极的作用，尤其对于监测病情变化，预测治疗效果和预后等更具价值。碱性磷酸酶(ALP)在成骨型骨转移中升高更为明显，如前列腺癌骨转移患者。但一些良性肝脏疾病和骨骼疾患也有ALP升高。溶骨性骨吸收过程中伴随有钙、磷的释放，所以血清钙水平可以增高，但临床上高钙血症的发生率并不高，国外报道的发生率远高于我国。国外15%~20%，晚期可高达20%~40%，国内0.5%，可能与我国学者对高钙血症的认识和检测水平有关系，也可能存在人种的差异。
骨吸收标志物的检测有更重要的临床意义。癌症骨转移引起的骨吸收过程中产生的一些代谢产物对于骨转移瘤的诊断、病情监测和疗效判定具有重要的价值。传统的骨吸收标志物有尿钙/肌酐比值和羟脯氨酸/肌酐比值，这些指标的特异性都不高。近年来发现，检测I型胶原的降解产物对诊断和预测骨转移病变进展具有更重要的价值[9,10]。这些产物包括氨基末端肽、碳末端肽、吡啶啉和脱氧吡啶啉等。检测尿液中的氨基末端肽、碳末端肽、吡啶啉和脱氧吡啶啉与尿肌酐的比值虽比较方便，但容易受到一些因素的影响，所以，检测血清标本中的这些代谢产物则更敏感和更可靠。另外，近年还对血清中骨骼唾液酸蛋白(BSP)水平检测的意义进行了较多的研究。BSP是一种成骨细胞合成的骨基质蛋白质，BSP的检测对预测骨转移和疾病进展有重要价值。
二、骨转移瘤的治疗进展
肿瘤发生骨转移提示肿瘤已经进展至晚期，所以骨转移瘤的治疗原则是缓解疼痛，预防和治疗病理性骨折，改善生活质量，延长生存期。
治疗骨转移瘤的方法几乎包括治疗肿瘤的所有方法，有放疗、化疗、内分泌治疗和手术治疗等。手术治疗最主要的目的是治疗和防止病理性骨折，常用方法有肿瘤祛除、骨水泥填塞、内固定、外固定等[11]。化学治疗既对原发肿瘤病灶有治疗作用，还对转移病灶(包括骨转移病灶)产生治疗作用，其治疗效果取决于肿瘤对化疗药物的敏感程度。放射治疗主要用于单发的骨转移病灶的治疗，控制局部病变发展，减轻症状，局部疼痛控制有效率可达70%以上。
下面重点介绍主要针对骨转移瘤的比较特异的一些治疗方法。
(一)双膦酸盐药物的应用：
双膦酸盐药物是治疗癌症骨转移的最常用的一类药物，因其疗效确切，副作用小而成为治疗和预防癌症骨转移的首选方法。双膦酸盐药物分为不含氮的和含氮的两种，不含氮的双膦酸盐在细胞内代谢，产生具有细胞毒性不被水解的三磷酸腺苷类似物。含氮的双膦酸盐可以抑制蛋白质修饰，抑制甲醛戊酸生物合成通路，抑制破骨细胞介导的骨吸收。含氮的双膦酸盐药物对骨吸收具有更强大的抑制作用。双膦酸盐药物治疗癌症骨转移的机理主要是抑制羟磷灰石的溶解，抑制破骨细胞的活性，阻止骨质吸收，缓解骨痛，延缓骨并发症的发生[12,13]。常用药物有氢甲双膦酸二钠(骨膦)、帕米膦酸二钠(阿可达)，依班膦酸钠(艾本)和唑来膦酸(择泰)等。虽然几代药物的活性相差很大，但治疗骨转移瘤，缓解骨痛的有效率比较接近，约为53%~70%。
择泰是2005年在我国新上市的新一代含氮双膦酸盐类药物，作用强大，使用方便，对多种肿瘤引起的溶骨型、成骨型和混合型骨转移均有比较好的疗效。唑来膦酸对缓解骨痛有明显的疗效[14]。多事件分析结果显示，唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移疗效优于帕米膦酸二钠，可有效延缓骨骼相关事件的发生[15]。
关于应用双膦酸盐治疗癌症骨转移的疗程尚无一致意见，一般主张每3~4周给药1次，然后根据患者的病情变化和经济承受能力确定疗程。国外临床研究的疗程达21~24月。用于预防骨转移时疗程则更长。国内情况不同，临床实际治疗中主要的影响因素还是患者的经济状况，但至少应该用两次以上才好评价疗效。
双膦酸盐治疗的主要的不良反应包括发热、寒战、恶心、呕吐、腹泻、全身不适、低血钙等。一般都比较轻，给予对症处理即可。应用双膦酸盐治疗时应配合应用钙剂和维生素D，并注意检测血清肌酐水平变化，发现肾功能减退时应暂时停药。
(二)放射性核素治疗
其原理是利用亲骨性放射性物质进行体内辐射治疗，所以又称为内照射治疗。常用的药物有153Sm-EDTMP、89Sr、32P等[16]。
153Sm是应用较早的内照射核素，它主要发射?射线，直接或间接(通过电离辐射作用)杀伤肿瘤细胞。153Sm还发射?射线，用于病灶的复查，EDTMP 对骨转移病灶有较强的亲和力和较高的特异性，并对骨肿瘤组织中的破骨细胞有抑制作用。注射153Sm-EDTMP后，60%浓集于骨骼，非骨组织分布不到2%。153Sm半衰期短，可一次给予较大剂量，疗效出现早，但维持作用时间也短，大约1~2个月重复治疗一次，连续治疗5~6次为1个疗程，骨痛治疗有效率60%~80%。
放射性核素锶89是一种比较新的、有效的骨肿瘤的内照射治疗剂。89Sr发射纯 ?射线，能量为1.46MeV，半衰期为50.6天。注入体内以后，70%以上能集聚于骨，在骨转移瘤的浓聚量更高，达正常骨的3倍以上。89Sr产生的?射线，通过对病灶进行集中照射，使瘤体缩小、破坏，骨皮质张力减低；另一方面通过减轻溶骨作用从而减少瘤体致痛物质的产生而达到止痛目的。与 153Sm-EDTMP相比，89Sr发射纯?射线，辐射剂量小，对骨髓的抑制作用更小，对周围人员影响小，便于在病房治疗。89Sr物理半衰期长，在体内的有效作用时间也长，可达3~6个月，可大大减少患者来医院治疗的次数。但89Sr治疗的价格也比153Sm-EDTMP高的多。章必成等[17]对49例多发性骨转移癌患者进行 Sr内照射治疗，骨痛缓解的总有效率为77.6% ，可使患者生活质量明显改善，血钙及ALP降低，且无明显的毒副反应。
近几年，188Re用于治疗癌症骨转移，并成为国内外核医学研究的热点之一[18]。188Re是以无载体的形式从188w-188Re发生器上用生理盐水淋洗得到的高铼酸钠((Na188ReO4)溶液。188Re发射的?射线能量为2.12Mev，在软组织中的射程为3mm，对周围组织损伤小，物理半衰期为16.9h。同时还发射能量为155key的?射线，适宜于显像以及追踪其在组织内的分布变化。
188Re的辐射作用一方面可直接引起生物大分子的损伤导致细胞凋亡，另一方面还可电离水分子，产生过氧化氢等氧自由基，间接加速细胞凋亡。在治疗骨转移癌方面，研究最成熟的是188Re标记的1-羟基一亚乙基一1，1一二膦酸盐( 188Re-HEDP)。HEDP为亲骨性的二膦酸盐化合物，参与骨盐的代谢，抑制溶骨反应，浓聚于骨骼代谢旺盛的部位，特别浓聚于骨转移灶。188Re-HEDP主要经泌尿系统排泄，在肝、甲状腺和肺等脏器摄取的放射性可以忽略。188Re是一种理想的治疗骨转移癌的放射性核素，188Re-HEDP具有较好的理化性质和生物特性。Liepe等[19]将188Re,186Re和89Sr治疗骨转移癌的疗效进行比较，结果所有 188Re治疗组患者的生活质量得到了提高且无明显的骨髓抑制，186Re和89Sr治疗组有83%的患者生活质量都得到了不同程度的提高，但有相当一部分患者出现白细胞、血小板下降。桑士标等[20]报道用 188Re-HEDP治疗骨转移癌患者，止痛总有效率为83.7%；治疗后骨转移灶消失或缩小的总有效率为23.7%。
放射性核素治疗可在用药后24~48小时产生疗效，维持1~6月。放射性核素治疗的主要不良反应是骨髓抑制。所以，与化疗、放疗等配合应用时应特别注意骨髓抑制情况。
除了上述药物和方法以外，降钙素，一些中药如榄香烯乳、艾迪注射液等也对骨转移瘤有一定的疗效。
在进行疗效判定时，症状、MRI、CT、核素检查等都有一定的价值。对于溶骨型骨转移瘤，病灶破坏区缩小，周围出现硬化边或硬化边增厚，核素浓聚区减少或减低，MRI T2加权像信号减低等，都说明治疗有效。
肿瘤的治疗需要多学科的密切协作，骨转移瘤的治疗是肿瘤综合治疗的重要内容，所以不能只单一应用一种方法，也不能只重视骨转移瘤而忽视原发肿瘤和其它部位转移瘤的治疗。治疗骨转移瘤的方法很多，临床上更重要的是医生应该根据患者的具体情况，合理地选用手术、化疗、放疗、核素治疗、双膦酸盐药物、止痛药物等不同的治疗方法，最大限度地减轻患者的痛苦，提高生存质量，延长生存期。
参考文献
[1] Coleman RE. skeletal complications of malignancy. Cancer, 1997, 80(suppl):1588-1594.
[2] Berruti A, Dogliotti L, Bitossi R, et al. Incidence of skeletal complications in patients with bone metastastic prostate cancer and hormone refractory disease: predictive role of bone resorption and formation markers evaluated at baseline. J Urol, 2000, 164:1248-1253.......（后略) ......
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