乙型型肝炎发病机理及治疗研究的进展.doc
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参见附件(44KB)。
乙型型肝炎发病机理及治疗研究的进展
全世界乙型肝炎病毒(HBV)携带者约3,.5亿人。根据国内1992~1994年全国血清流行病学调查，HbsAg携带率达9.75%，约1.2亿人。慢性乙型肝炎病人约为3000万人，其中10%~20%可发展为肝硬化，1%~5%可演变为肝癌。HBV携带者的母亲可以通过垂直传播给婴儿,婴儿时期感染HBV者,90%以上受染成为慢性HbsAg携带者,影响下一代的健康,危害极大。
目前慢性乙型肝炎的治疗，采用抗病毒，免疫调节，改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗，但抗病毒治疗是其中最主要的、关键的治疗措施。HBV虽无直接致肝细胞病变的作用，但可诱发人体的免疫应答案。使肝细胞发生免疫病理，引起炎症、坏死和纤维化病变。大量的临床研究证明，HBV在体内持续复制，是引起肝脏病变的持续活动和发展的病因，甚至可进一步发展为肝硬化、重型肝炎和肝癌。因此用抗病毒治疗来清除HBV是根本的治疗措施。抗HBV药物有干扰素(interferons)、核甘类似物(nucleoside analogues)和免疫调节剂(immune modulator)。
一、 乙型肝炎病毒学及免疫发病机理
由于分子技术的进步，目前对病毒复制的调节、HBV基因的多样性，以及对发病机理及临床疗效的影响有进一步的了解。乙型肝炎患者肝细胞核中持续存在cccDNA仍为当前一个难题，由于可以在肝内持续地循环合成，对目前多数治疗均无效，清除尚不清楚，认为细胞死亡及细胞分裂时可能清除cccDNA。最近证明Adefovir在体内及体外均可抑制DHBV的cccDNA，可能是通过抑制DHBV复制而非直接对cccDNA形成起作用。
乙型肝炎病毒复复制通过逆转录过程，而DNA多聚酶无校正功能，所以易于产生变异。通过抗体免疫压力，抗病毒药物等因素，造成HBV DNA系列多样性，因而形成不同准种，变异株及基因型等，在临床及流行病学研究中均具有一定意义。
二、 HBV的基因分型
乙型肝炎病毒有7个基因型，以A至G型约8%核苷酸差异，A型在聚合酶终端插入了6个核苷酸，D型在聚合酶的隔离片缺失33个核苷酸，E及G型在该区3个核苷酸缺失，G型在核心基因N端36个核苷酸插入，一般认为C型较B型病情为重，D型较A型为重，C及D型对干扰素反应较差，B型及C型之间、A型及D型可以重组出现新的变异株。亚洲以B型及C型较为多见。香港报告343例乙型肝炎基因型和临床的关系，其中B型及C型各占28%及60%，B型患者HbeAg血清转换年龄较C型早9岁，但对肝脏生化改变、HBV DNA水平及急性加重的累积危险指数均无区别，对并发肝硬化及肝癌机率相等。但B型前C区变异较多，C型核心抗原启动子变异较多。
擦乙型肝炎病毒引起抗体免疫耐受可能为引起慢性化的原因。
如何确定乙型肝炎痊愈或疗效指标？对14例自限性急性乙型肝炎1.8~9.5年后随访,其中12例血清中已出现抗-HBs,3例血清中低滴度HBV DNA(PCR),9例进行肝穿刺(平均7.2年)发现肝内HBV DNA为阴性,8例有肝纤维化及轻度炎症反应,纤维化程度和急性期HBV DNA水平相关,提示康复后近10年仍有异常肝内改变.所以采用何种指标作为判断乙型肝炎康复或作为新药效果指标成为一个新的课题.有人对已发表的279篇报导进行分析认为血清HBV DNA定量和肝脏组织学改变呈相关性,持续的病毒抑制可作为一人有效指标.但目前看来,血清HBV DNA和肝内HBV DNA并不一定相关,血清HBV DNA被抑制后,不出现HbeAg/抗-Hbe转换,仍易于出现药物抗性及复发,以其作为药物有效指标尚不成熟.有人认为HbeAg阳性患者应以HbeAg血清转换为疗效指标.对HbeAg阴性患者,可以血清HBV DNA(PCR)转阴作为指标.
美国对40例慢性乙型肝炎完成Lamivudine治疗后随访平均36.6月, HbeAg转换者为77%(30/39),9例(23%)血清HbeAg转阴,74%(17/23)血清HBV DNA不能测出、ALT正常，8例(20%)病毒指标复发后重新治疗，7例有生化或病毒指标进展，其中2例重新出现HbeAg转换。最近有一系列adefovir抗乙型肝炎的报告，采用10~30mg治疗48周后，比较10mg组、30mg组及对照组，肝组织学进展各占53%、59%及25%，血清HBV DNA下降对数值分别为3.52、4.76及0.55,转阴率为21%,39%及0，HbeAg转换率为12%，14%及6%，无耐药性变异株出现。认为10mg口服为安全有效剂量。Adefovir对乙型肝炎患者血清HBV DNA的抑制作用，不受病毒基因型、种族的影响，HbeAg状态也不影响效果，对耐Lamivudine毒株仍然有效。271例治疗48周后，4例出现聚合酶区替代变异，但对Adefovir仍然敏感。
核酸类似物对HBV的抑制作用已无用置疑，但达到HbeAg血清转换的机率仍然偏低，参照人体清除病毒的综合作用，采用联合方法可能是今后努力的方向。
虽然，核酸类似物可能显著减少血清HBV水平，为免疫治疗创造了有利条件，曾有一些特异乙型肝炎治疗疫苗的尝试，可以加强人类特异细胞免疫功能，但抗病毒效果不显著，根据近年对乙型肝炎免疫功能的研究，乙型肝炎的康复是一个强有力的系统免疫应答的结果。先天性免疫和特异性免疫互相交错，免疫效应不断放大而发挥其病毒效果在免疫放大过程中，非特异性免疫发挥了重要作用。在动物实验中，采用一些非特异性免疫介质，如聚细胞诱导干扰素、鞘磷脂胺激活NKT细胞、单抗抗CD40激活肝内抗原递呈细胞(包括树突状细胞和B细胞及活化巨噬细胞)，都发挥了有效抗HBV的作用。所以，今后在加强对乙型肝炎特异性治疗性疫苗研究的同时，寻找有效低毒特异性免疫调节剂也值得控讨。目前，也有不少报告核酸类似物和干扰素联合治疗，可以提高疗效。
三、 干扰素
干扰素有α、β、γ三种，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生。具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节活性。用于病毒性肝炎治疗的主要是干扰素α。是目前国内、外公认治疗病毒性肝炎有效的药物。
干扰素α治疗慢性乙型肝炎的疗效与治疗剂量及疗程有关。目前认为：治疗结束后的(近期)应答(ALT)复常、HBV DNA及HbeAg阴转率为40%-60%。而停药后1年(远期)应答率为20-40%。HbeAg阴转率较低，一般在10%以下，国外资料证明：干扰素α治疗后出现应答者，远期(随访5-10年)持续应答率可达80%-90%。而且发生肝硬化、肝癌和病死率较对照组明显降低。因此，干扰素α慢性乙肝是有效的。干扰素α的适应症应选择ALT明显升高(3-5倍正常值上限)，HBV复制(HBV DNA和HbeAg均阳性)的慢性乙型肝炎病人。不宜用于慢性HBV携带者和HbsAg阴性的慢性乙型肝炎的病人，因其疗效不好。对重型肝炎和失代偿期肝硬化应禁用。剂量应为5MU，每周3次。疗程为6个月。女性病人、肝脏病变明显活动(ALT明显升高，肝脏炎症、坏死病变明显者)疗效好。血清HBV DNA水平高(>200pg/ml)、母婴传播者、变异病毒株感染、合并其它病毒(如HIV、HCV、HDV等)感染者，疗效差。
近年来，有PEG(polyethylene glycol,聚乙二醇)干扰素(PEG interferon)和组合干扰素(Consensus interferon,(ifn)二种新的干扰素制剂应用于临床)。PEG干扰素是大分子PEG与干扰素α连接，由肾脏的排泄时间减慢，半衰期明显延长，可达40hrs.同时，由于随着PEG的降解，使干扰素逐渐释放，维持血中干扰素恒定的有效浓度可达168hrs.达到"长效"的目的，因而又称"长效干扰素"，只须每周注射1次。国外主要用于治疗慢性丙肝。治疗慢性乙肝的临床试验正在国内、外进行中。
组合干扰素为11个干扰素α亚型的基因序列，用基因工程方法组合而成。主要用于治疗慢性丙型肝炎。临床治疗结果证明，CIFN 15ug组的疗效优于干扰素α2α 3MU组。
(二)核苷类似物
核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。核苷类似物在人体内，通过磷酸化，成为三磷酸核苷类似物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性；并与核苷酸竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的处长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。用于治疗慢性乙型的核苷类似物主要有以下几种：
1. 拉咪呋定(Lamivudine,二脱氧硫代胞苷，3TC)
Lamivudine是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物。最早用于治疗AIDS。以后发现对HBV和HIV混合感染病人，有明显的抗HBV作用。
近年来对Lamivudine治疗慢性乙型肝炎作了大量的临床研究。治疗1年的临床试验结果：口服Lamivudine 100mg/d，于服药2-4周后，血清HBV DNA水平明显下降，HBV DNA阴转率可达90%。治疗1年时，HBV DNA持续阴转率为80%。ALT持续复常率为60%。但HbeAg阴转率约为20%-25%。HbeAg血清转换(血清HbeAg阴转，抗Hbe阳转)率为15%-20%。治疗1年时肝活检复查，肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度变有减轻。但过早停药，多数病人出现复发。目前认为出现HbeAg血清转换后，常可获得持久疗效，持久有效率可达80%，可以作为拉米夫定停药的指征。国内专家组建议：在拉米夫定治疗至病人出现HbeAg血清转换后，继续用药6个月后复查，仍保持HbeAg血清转换者可以停药，停药后继续观察1年。临床研究发现，病人治疗前血清ALT升高程度与HbeAg血清转换率密切相关。病人治疗前血清ALT水平高(ALT≥2-5倍正常值上限)，拉咪呋啶治疗后HbeAg血清转换率亦高。因此，拉米夫定治疗的指征，应选择治疗前血清ALT明显升高的慢性乙肝病人。对慢性HBV携带者疗效不好。
应用Lamivudine治疗6-9个月以上，在HBV DNA多聚酶C区，可出现YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸)变异，YMDD变异共分2型：I型YMDD变异为HBV聚合酶基因 蛋氨酸(M)被缬氨酸(v)取代，成为YMDD变异。Ⅱ型YMDD变异为蛋氨酸(M)被异亮氨酸(I)取代，成为YIDD变异。
YMDD变异株的复制能力低于野生株。因此，一般YMDD变异株感染，血清中HBV DNA水平较低，当发生YMDD变异而且成为优势株时，要引起对拉米夫定的耐药。ALT重新升高，但多数出现YMDD变异病人，仅有HBV DNA重新转阳和ALT重新升高，一般均低于治疗前水平，且无明显肝炎症状，可继续用Lamivudine治疗仍能有效，当病人HBV DNA和ALT水平均高于治疗前水平，且ALT水平≥5倍正常值上限，应停用拉米夫定，换用其它抗病毒药，并加强保肝治疗。如病人出现明显食欲不振、恶心、呕吐和发生黄疸或出现肝功能失代偿改变时，不要轻易停用Lamivudine，而应积极应用保肝治疗并密切观察病情变化。
2. 泛昔洛韦(famciclovir)
为鸟嘌呤核苷类似物。具有抗病毒活性，可以抑制HBV的DNA多聚酶，阻止病毒的复制。
根据国外一组多中心、随机、对照研究，泛昔洛韦125-500mg，每日3次，疗程16周。阴转率为70%，并有ALT恢复正常。HbeAg阴转率亦较低。但停药后血清HBV DNA又恢复至治疗前水平。但泛昔洛韦抗HBV作用较拉米夫定弱。长期应用泛昔洛韦治疗亦可发生HBV变异。一般剂量为500mg,每日3次。
不良反应亦很轻，发生率亦不高。可有头痛、恶心和腹泻等，但与安慰剂相似。此外，有皮疹如荨麻疹、幻觉等精神症状。少数病人有中性粒细胞减少和ALT升高。
3. 阿地福韦(adefovir)
为嘌呤类核苷类似物。阿地福韦双酯(adefovir dipivoxil)为阿地福韦前体药，可以口服。口服后可以在体内迅速水解为阿地福韦。不须要磷酸化即有抗病毒作用。能抑制HBV DNA多聚酶的活性；并能掺入病毒的DNA中，抑制病毒的复制。体外药敏试验，对拉米夫定耐药的HBV YMDD变异株，有很强的抑制作用。
国外一组随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，应用阿地福韦30mg,每日1次，疗程12周，治疗53例慢性乙型肝炎病人，67%病人血清HBV DNA阴转，ALT亦有明显下降。27%病人HbeAg阴转，20%出现HbeAg血清转换。对拉米夫定治疗出现YMDD变异而耐药的病人，应用阿地福韦治疗可获得良好的疗效。
阿地福韦的不良反应轻。但剂量≥30mg/d时，可引起肾毒性。推荐剂量为10mg/d.
4.恩他卡韦(entacavir,BMS-200475)
为环氧羟炭脱氧鸟苷。国外正在作治疗慢性乙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，初步试验证明，此药具有较强的抗HBV作用。亦可治疗对拉米夫定耐药的慢性乙肝病人。不良反应亦很轻。但动物试验发现有致癌作用。
4. 单磷酸阿糖腺苷(Aar-Amp)
Aar-Amp用于治疗慢性乙型肝炎，对HbeAg-HBV DNA的阴转率可达30%-40%。根据国内研究，与胸腺肽或乙肝疫苗合用，可以提高疗效。剂量为200mg,每日2次。(体重≤60kg者，前10天剂量为200mg ,每日2次，以后改为200mg,每日1次)。肌肉注射或静脉滴注。疗程为30日。治疗有效者可间隔半个月后，再重复1个疗程。不良反应可有食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。偶可引起白细胞及血小板降低。最严重反应为肢痛症，是该药引起的神经肌肉毒性，一般应用上述剂量很少发生。但在治疗过程中须密切观察。
5. 膦甲酸钠(phosphonoformate,PFA,foscarnet)
膦甲酸钠是一种新的广谱抗病毒药。通过抑制DNA多聚酶、RNA多聚酶和逆转录酶活性，具有抗病毒的作用。对多种病毒：HBV、HIV、HSV Ⅰ型和Ⅱ型、VZV、CMV、EBV和流感病毒均有抑制作用。1987年Hedin等应用磷甲酸钠治疗5例暴发性乙型肝炎，其中3例H为BV和HDV混合感染，2例为HBV感染，治疗后全部存活，HbeAg和HBV DNA阴转。国内亦有治疗重型肝炎和慢性乙型肝炎的报告，重型乙型肝炎病死率仅21%。国内13家医院应用磷甲酸钠治疗378例慢性乙型肝炎，HbeAg阴转率为33%，HBV DNA阴转率为44%。同时有ALT的复常和下降。但其停药后的远期疗效，尚有待进一步的研究和观察。剂量为3g,加入10%葡萄糖液250ml 中，静脉滴注，每日2次。疗程为1个月。不良反应可有低热、恶心、纳差、腹胀、头晕、头痛、腰痛、皮疹、脱发、多尿等，少数病人可出现血尿素和肌酐升高，血ca 升高和血K+减低，应予注意。......（后略) ......
乙型型肝炎发病机理及治疗研究的进展
全世界乙型肝炎病毒(HBV)携带者约3,.5亿人。根据国内1992~1994年全国血清流行病学调查，HbsAg携带率达9.75%，约1.2亿人。慢性乙型肝炎病人约为3000万人，其中10%~20%可发展为肝硬化，1%~5%可演变为肝癌。HBV携带者的母亲可以通过垂直传播给婴儿,婴儿时期感染HBV者,90%以上受染成为慢性HbsAg携带者,影响下一代的健康,危害极大。
目前慢性乙型肝炎的治疗，采用抗病毒，免疫调节，改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗，但抗病毒治疗是其中最主要的、关键的治疗措施。HBV虽无直接致肝细胞病变的作用，但可诱发人体的免疫应答案。使肝细胞发生免疫病理，引起炎症、坏死和纤维化病变。大量的临床研究证明，HBV在体内持续复制，是引起肝脏病变的持续活动和发展的病因，甚至可进一步发展为肝硬化、重型肝炎和肝癌。因此用抗病毒治疗来清除HBV是根本的治疗措施。抗HBV药物有干扰素(interferons)、核甘类似物(nucleoside analogues)和免疫调节剂(immune modulator)。
一、 乙型肝炎病毒学及免疫发病机理
由于分子技术的进步，目前对病毒复制的调节、HBV基因的多样性，以及对发病机理及临床疗效的影响有进一步的了解。乙型肝炎患者肝细胞核中持续存在cccDNA仍为当前一个难题，由于可以在肝内持续地循环合成，对目前多数治疗均无效，清除尚不清楚，认为细胞死亡及细胞分裂时可能清除cccDNA。最近证明Adefovir在体内及体外均可抑制DHBV的cccDNA，可能是通过抑制DHBV复制而非直接对cccDNA形成起作用。
乙型肝炎病毒复复制通过逆转录过程，而DNA多聚酶无校正功能，所以易于产生变异。通过抗体免疫压力，抗病毒药物等因素，造成HBV DNA系列多样性，因而形成不同准种，变异株及基因型等，在临床及流行病学研究中均具有一定意义。
二、 HBV的基因分型
乙型肝炎病毒有7个基因型，以A至G型约8%核苷酸差异，A型在聚合酶终端插入了6个核苷酸，D型在聚合酶的隔离片缺失33个核苷酸，E及G型在该区3个核苷酸缺失，G型在核心基因N端36个核苷酸插入，一般认为C型较B型病情为重，D型较A型为重，C及D型对干扰素反应较差，B型及C型之间、A型及D型可以重组出现新的变异株。亚洲以B型及C型较为多见。香港报告343例乙型肝炎基因型和临床的关系，其中B型及C型各占28%及60%，B型患者HbeAg血清转换年龄较C型早9岁，但对肝脏生化改变、HBV DNA水平及急性加重的累积危险指数均无区别，对并发肝硬化及肝癌机率相等。但B型前C区变异较多，C型核心抗原启动子变异较多。
擦乙型肝炎病毒引起抗体免疫耐受可能为引起慢性化的原因。
如何确定乙型肝炎痊愈或疗效指标？对14例自限性急性乙型肝炎1.8~9.5年后随访,其中12例血清中已出现抗-HBs,3例血清中低滴度HBV DNA(PCR),9例进行肝穿刺(平均7.2年)发现肝内HBV DNA为阴性,8例有肝纤维化及轻度炎症反应,纤维化程度和急性期HBV DNA水平相关,提示康复后近10年仍有异常肝内改变.所以采用何种指标作为判断乙型肝炎康复或作为新药效果指标成为一个新的课题.有人对已发表的279篇报导进行分析认为血清HBV DNA定量和肝脏组织学改变呈相关性,持续的病毒抑制可作为一人有效指标.但目前看来,血清HBV DNA和肝内HBV DNA并不一定相关,血清HBV DNA被抑制后,不出现HbeAg/抗-Hbe转换,仍易于出现药物抗性及复发,以其作为药物有效指标尚不成熟.有人认为HbeAg阳性患者应以HbeAg血清转换为疗效指标.对HbeAg阴性患者,可以血清HBV DNA(PCR)转阴作为指标.
美国对40例慢性乙型肝炎完成Lamivudine治疗后随访平均36.6月, HbeAg转换者为77%(30/39),9例(23%)血清HbeAg转阴,74%(17/23)血清HBV DNA不能测出、ALT正常，8例(20%)病毒指标复发后重新治疗，7例有生化或病毒指标进展，其中2例重新出现HbeAg转换。最近有一系列adefovir抗乙型肝炎的报告，采用10~30mg治疗48周后，比较10mg组、30mg组及对照组，肝组织学进展各占53%、59%及25%，血清HBV DNA下降对数值分别为3.52、4.76及0.55,转阴率为21%,39%及0，HbeAg转换率为12%，14%及6%，无耐药性变异株出现。认为10mg口服为安全有效剂量。Adefovir对乙型肝炎患者血清HBV DNA的抑制作用，不受病毒基因型、种族的影响，HbeAg状态也不影响效果，对耐Lamivudine毒株仍然有效。271例治疗48周后，4例出现聚合酶区替代变异，但对Adefovir仍然敏感。
核酸类似物对HBV的抑制作用已无用置疑，但达到HbeAg血清转换的机率仍然偏低，参照人体清除病毒的综合作用，采用联合方法可能是今后努力的方向。
虽然，核酸类似物可能显著减少血清HBV水平，为免疫治疗创造了有利条件，曾有一些特异乙型肝炎治疗疫苗的尝试，可以加强人类特异细胞免疫功能，但抗病毒效果不显著，根据近年对乙型肝炎免疫功能的研究，乙型肝炎的康复是一个强有力的系统免疫应答的结果。先天性免疫和特异性免疫互相交错，免疫效应不断放大而发挥其病毒效果在免疫放大过程中，非特异性免疫发挥了重要作用。在动物实验中，采用一些非特异性免疫介质，如聚细胞诱导干扰素、鞘磷脂胺激活NKT细胞、单抗抗CD40激活肝内抗原递呈细胞(包括树突状细胞和B细胞及活化巨噬细胞)，都发挥了有效抗HBV的作用。所以，今后在加强对乙型肝炎特异性治疗性疫苗研究的同时，寻找有效低毒特异性免疫调节剂也值得控讨。目前，也有不少报告核酸类似物和干扰素联合治疗，可以提高疗效。
三、 干扰素
干扰素有α、β、γ三种，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生。具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节活性。用于病毒性肝炎治疗的主要是干扰素α。是目前国内、外公认治疗病毒性肝炎有效的药物。
干扰素α治疗慢性乙型肝炎的疗效与治疗剂量及疗程有关。目前认为：治疗结束后的(近期)应答(ALT)复常、HBV DNA及HbeAg阴转率为40%-60%。而停药后1年(远期)应答率为20-40%。HbeAg阴转率较低，一般在10%以下，国外资料证明：干扰素α治疗后出现应答者，远期(随访5-10年)持续应答率可达80%-90%。而且发生肝硬化、肝癌和病死率较对照组明显降低。因此，干扰素α慢性乙肝是有效的。干扰素α的适应症应选择ALT明显升高(3-5倍正常值上限)，HBV复制(HBV DNA和HbeAg均阳性)的慢性乙型肝炎病人。不宜用于慢性HBV携带者和HbsAg阴性的慢性乙型肝炎的病人，因其疗效不好。对重型肝炎和失代偿期肝硬化应禁用。剂量应为5MU，每周3次。疗程为6个月。女性病人、肝脏病变明显活动(ALT明显升高，肝脏炎症、坏死病变明显者)疗效好。血清HBV DNA水平高(>200pg/ml)、母婴传播者、变异病毒株感染、合并其它病毒(如HIV、HCV、HDV等)感染者，疗效差。
近年来，有PEG(polyethylene glycol,聚乙二醇)干扰素(PEG interferon)和组合干扰素(Consensus interferon,(ifn)二种新的干扰素制剂应用于临床)。PEG干扰素是大分子PEG与干扰素α连接，由肾脏的排泄时间减慢，半衰期明显延长，可达40hrs.同时，由于随着PEG的降解，使干扰素逐渐释放，维持血中干扰素恒定的有效浓度可达168hrs.达到"长效"的目的，因而又称"长效干扰素"，只须每周注射1次。国外主要用于治疗慢性丙肝。治疗慢性乙肝的临床试验正在国内、外进行中。
组合干扰素为11个干扰素α亚型的基因序列，用基因工程方法组合而成。主要用于治疗慢性丙型肝炎。临床治疗结果证明，CIFN 15ug组的疗效优于干扰素α2α 3MU组。
(二)核苷类似物
核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。核苷类似物在人体内，通过磷酸化，成为三磷酸核苷类似物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性；并与核苷酸竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的处长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。用于治疗慢性乙型的核苷类似物主要有以下几种：
1. 拉咪呋定(Lamivudine,二脱氧硫代胞苷，3TC)
Lamivudine是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物。最早用于治疗AIDS。以后发现对HBV和HIV混合感染病人，有明显的抗HBV作用。
近年来对Lamivudine治疗慢性乙型肝炎作了大量的临床研究。治疗1年的临床试验结果：口服Lamivudine 100mg/d，于服药2-4周后，血清HBV DNA水平明显下降，HBV DNA阴转率可达90%。治疗1年时，HBV DNA持续阴转率为80%。ALT持续复常率为60%。但HbeAg阴转率约为20%-25%。HbeAg血清转换(血清HbeAg阴转，抗Hbe阳转)率为15%-20%。治疗1年时肝活检复查，肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度变有减轻。但过早停药，多数病人出现复发。目前认为出现HbeAg血清转换后，常可获得持久疗效，持久有效率可达80%，可以作为拉米夫定停药的指征。国内专家组建议：在拉米夫定治疗至病人出现HbeAg血清转换后，继续用药6个月后复查，仍保持HbeAg血清转换者可以停药，停药后继续观察1年。临床研究发现，病人治疗前血清ALT升高程度与HbeAg血清转换率密切相关。病人治疗前血清ALT水平高(ALT≥2-5倍正常值上限)，拉咪呋啶治疗后HbeAg血清转换率亦高。因此，拉米夫定治疗的指征，应选择治疗前血清ALT明显升高的慢性乙肝病人。对慢性HBV携带者疗效不好。
应用Lamivudine治疗6-9个月以上，在HBV DNA多聚酶C区，可出现YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸)变异，YMDD变异共分2型：I型YMDD变异为HBV聚合酶基因 蛋氨酸(M)被缬氨酸(v)取代，成为YMDD变异。Ⅱ型YMDD变异为蛋氨酸(M)被异亮氨酸(I)取代，成为YIDD变异。
YMDD变异株的复制能力低于野生株。因此，一般YMDD变异株感染，血清中HBV DNA水平较低，当发生YMDD变异而且成为优势株时，要引起对拉米夫定的耐药。ALT重新升高，但多数出现YMDD变异病人，仅有HBV DNA重新转阳和ALT重新升高，一般均低于治疗前水平，且无明显肝炎症状，可继续用Lamivudine治疗仍能有效，当病人HBV DNA和ALT水平均高于治疗前水平，且ALT水平≥5倍正常值上限，应停用拉米夫定，换用其它抗病毒药，并加强保肝治疗。如病人出现明显食欲不振、恶心、呕吐和发生黄疸或出现肝功能失代偿改变时，不要轻易停用Lamivudine，而应积极应用保肝治疗并密切观察病情变化。
2. 泛昔洛韦(famciclovir)
为鸟嘌呤核苷类似物。具有抗病毒活性，可以抑制HBV的DNA多聚酶，阻止病毒的复制。
根据国外一组多中心、随机、对照研究，泛昔洛韦125-500mg，每日3次，疗程16周。阴转率为70%，并有ALT恢复正常。HbeAg阴转率亦较低。但停药后血清HBV DNA又恢复至治疗前水平。但泛昔洛韦抗HBV作用较拉米夫定弱。长期应用泛昔洛韦治疗亦可发生HBV变异。一般剂量为500mg,每日3次。
不良反应亦很轻，发生率亦不高。可有头痛、恶心和腹泻等，但与安慰剂相似。此外，有皮疹如荨麻疹、幻觉等精神症状。少数病人有中性粒细胞减少和ALT升高。
3. 阿地福韦(adefovir)
为嘌呤类核苷类似物。阿地福韦双酯(adefovir dipivoxil)为阿地福韦前体药，可以口服。口服后可以在体内迅速水解为阿地福韦。不须要磷酸化即有抗病毒作用。能抑制HBV DNA多聚酶的活性；并能掺入病毒的DNA中，抑制病毒的复制。体外药敏试验，对拉米夫定耐药的HBV YMDD变异株，有很强的抑制作用。
国外一组随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，应用阿地福韦30mg,每日1次，疗程12周，治疗53例慢性乙型肝炎病人，67%病人血清HBV DNA阴转，ALT亦有明显下降。27%病人HbeAg阴转，20%出现HbeAg血清转换。对拉米夫定治疗出现YMDD变异而耐药的病人，应用阿地福韦治疗可获得良好的疗效。
阿地福韦的不良反应轻。但剂量≥30mg/d时，可引起肾毒性。推荐剂量为10mg/d.
4.恩他卡韦(entacavir,BMS-200475)
为环氧羟炭脱氧鸟苷。国外正在作治疗慢性乙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，初步试验证明，此药具有较强的抗HBV作用。亦可治疗对拉米夫定耐药的慢性乙肝病人。不良反应亦很轻。但动物试验发现有致癌作用。
4. 单磷酸阿糖腺苷(Aar-Amp)
Aar-Amp用于治疗慢性乙型肝炎，对HbeAg-HBV DNA的阴转率可达30%-40%。根据国内研究，与胸腺肽或乙肝疫苗合用，可以提高疗效。剂量为200mg,每日2次。(体重≤60kg者，前10天剂量为200mg ,每日2次，以后改为200mg,每日1次)。肌肉注射或静脉滴注。疗程为30日。治疗有效者可间隔半个月后，再重复1个疗程。不良反应可有食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。偶可引起白细胞及血小板降低。最严重反应为肢痛症，是该药引起的神经肌肉毒性，一般应用上述剂量很少发生。但在治疗过程中须密切观察。
5. 膦甲酸钠(phosphonoformate,PFA,foscarnet)
膦甲酸钠是一种新的广谱抗病毒药。通过抑制DNA多聚酶、RNA多聚酶和逆转录酶活性，具有抗病毒的作用。对多种病毒：HBV、HIV、HSV Ⅰ型和Ⅱ型、VZV、CMV、EBV和流感病毒均有抑制作用。1987年Hedin等应用磷甲酸钠治疗5例暴发性乙型肝炎，其中3例H为BV和HDV混合感染，2例为HBV感染，治疗后全部存活，HbeAg和HBV DNA阴转。国内亦有治疗重型肝炎和慢性乙型肝炎的报告，重型乙型肝炎病死率仅21%。国内13家医院应用磷甲酸钠治疗378例慢性乙型肝炎，HbeAg阴转率为33%，HBV DNA阴转率为44%。同时有ALT的复常和下降。但其停药后的远期疗效，尚有待进一步的研究和观察。剂量为3g,加入10%葡萄糖液250ml 中，静脉滴注，每日2次。疗程为1个月。不良反应可有低热、恶心、纳差、腹胀、头晕、头痛、腰痛、皮疹、脱发、多尿等，少数病人可出现血尿素和肌酐升高，血ca 升高和血K+减低，应予注意。......（后略) ......
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