2007CSCO会议报告－－肺癌疫苗的研究进展.doc
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参见附件(74kb)。
2007CSCO会议报告--肺癌疫苗的研究进展
周彩存-肺癌疫苗的研究进展
同济大学附属肺科医院肿瘤科 周彩存
肺癌疫苗的研究进展
摘要 肿瘤疫苗是肺癌非常有吸引力的靶向治疗策略之一，尤其适用于完全切除术后患者的辅助治疗。采用多肽、基因和树突状细胞等方法来免疫肺癌患者，在I/II期临床试验中已观察到免疫反应和肿瘤的缓解；尤其是MAE-A3和MUC1抗原的免疫治疗能改善患者生存，而且不良反应非常轻微。目前正在进行国际多中心临床研究进行验证。
关键词 肺癌；免疫治疗；疫苗
肿瘤疫苗在肺癌是有吸引力的靶向治疗，尤其适用于完全切除术后患者的辅助治疗；它的低风险性和合理性尤其引人注目。尽管其疗效尚未得到III期临床试验的证明，但一些II期临床试验的确发现肿瘤疫苗在肺癌治疗中有较好的疗效，且不良反应轻微。本文就肺癌疫苗研究现状，综述如下：
一、 肺癌抗原
理想的免疫治疗抗原靶点是那些在肿瘤细胞高度或异常表达，并且在肺癌中普遍存在的。肺癌抗原主要可分为下列4大类：1)肿瘤和同细胞系正常组织均表达的分化抗化。Gangliosides是肺癌常见的主要分化抗原；也存在于生长和发育组织，尤其是神经上皮来源的细胞。它们在许多恶性肿瘤中通常异常表达，包括多数小细胞肺癌(SCLC)。该家族包括GM2、GD2、GD3、9-O-acetyl GD3和Fucosyl GM1(Fuc-GM1)等。2)癌睾丸抗原(CTA)，是肿瘤共有的，它在正常组织中不表达。CTA包括MAGE、GAGE、BAGE和NYESO-1。3)突变抗原，是肿瘤特异性的；正常组织中不存在；包括p53、K-ras、alpha-actin和 EGFR νIII，是肿瘤免疫治疗很好的靶点。4)正常细胞过度表达的抗原，但癌细胞中表达水平更高；Her2/neu、survivin、 MUC-1、CEA和WT-1；他们在其它肿瘤也有表达。根据疫苗抗原的来源，又可分为自体抗原和同种异体抗原。自体抗原一般是利用原位癌或者手术切除的肿瘤细胞制成疫苗, 包括有肿瘤细胞疫苗、肿瘤溶解产物疫苗、肿瘤DNA疫苗, 该类抗原的制作需要大量的自体肿瘤细胞，从而限制了它的临床发展。同种异体抗原可以克服这一缺点, 其来源包括有同种异体肿瘤细胞株抗原、重组蛋白抗原(包括基因工程蛋白)和合成肽。
二、 免疫识别与耐受
抗原特异性免疫反应依赖于患者淋巴组织抗原的呈递。当接触抗原后，抗原呈递细胞(APC)消化抗原蛋白成小的多肽，然后呈递到APC表面HLA I型和II型分子上。根据抗原种类或抗原来源和细胞因子环境，Ⅱ型多肽可剌激抗原特异性CD4+ T细胞(T辅助细胞Th1)释放IL-2和IFN-γ。抗原特异性CD8+细胞毒性T淋巴细胞在Th1细胞因子剌激后与APC上I型抗原结合。此外，Ⅱ型抗原结合可能诱导不同T细胞表型(T2辅助细胞，Th2)释放IL-4和IL-10，与B细胞相互作用，诱导抗原特异性的抗体产生。Th2相关细胞因子往往抑制Th1介导的反应。
在肺癌病人中肿瘤相关抗体和抗原特异性CTL的发现提示免疫系统可以将肺癌细胞与正常细胞区分开来。但是，免疫系统通常缺乏能够消灭已经发展起来的疾病。免疫调节是肿瘤耐受的基础，即不能产生足够抗肿瘤免疫反应。Th2细胞因子、APC senescence和调节T细胞通过抑制CTL对癌细胞的反应，而最终促进肿瘤的生长。多数肿瘤也具有免疫逃避的机制。一些肿瘤细胞通过下调HLA I型分子或过度表达B-H1(T细胞受体PD-1的配体，负性调节T细胞活化)来逃避免疫杀伤；瘤细胞还可以表达FAS配体，下调其表面FAS受体。免疫调节、免疫耐受和免疫逃避是对免疫治疗成功与否的挑战。主动免疫治疗的目标是增强抗原识别，增强免疫效应机制，降低免疫抑制机制。
三、 肺癌的主动免疫
肿瘤抗原的识别是主动免疫治疗关键。直接应用肿瘤抗原的方法称之为疫苗；其它方法有非特异性剌激免疫细胞反应或减弱免疫抑制反应。主动免疫的目标是诱导CTL对抗原呈递细胞表面HLA I型分子上肿瘤抗原的识别；活化CD4+辅助T细胞，发挥免疫记忆功能。疫苗诱导抗体反应通常对癌症治疗无帮助；但是，针对生长因子或生长因子受体的抗体是个例外，其疗效在临床上已经得到证实。
四、 肽/蛋白疫苗
多肽疫苗主要包括癌基因、抑癌基因突变肽疫苗和病毒相关疫苗。已有人构建WT1、MAGE-A3、TGF、MUC1疫苗、p21突变肽、EGF突变肽、VEGF肽等疫苗，对肺癌的防治起到了一定的作用(表1)。
表1 多肽疫苗
抗原疫苗肿瘤与分期试验例数免疫检测临床疗效与
免疫反应WT1WT1肽+证ontanide ISA 51NSCLC,IVI/II10, 14其它Tetramer,IC 细胞因子(13/23)血清，影像与生存(阳性)MUC1
BLP25MUC1肽+脂质体NSCLC,IIIb/IVI17MUC1-Ab,细胞毒与增殖(5/12)NAEGFEGF/carrier蛋白+氢氧化铝或montanide ISANSCLC IIIB/IVI40Anti EGF(19/40MAGE-3MAGE-3蛋白±ASO2BNSCLCI/III17MAGE-3 Ab+
无佐剂：3/9例
佐剂：8/8例NAGM1(牛或合成)GM1蛋白/KLH+QS21SCLCI29GM-1抗体18/29例NABEC2GD3蛋白+BCGLD-SCLCIII257/258随机GD-3抗体无受益进行WT1肽疫苗辅以ISA 51佐剂治疗晚期NSCLC的I-II期临床试验，发现使用佐剂ISA51后, 13/23例产生了针对WT1特异性的免疫反应；11例临床有效的患者中8例检测到免疫反应，提示临床疗效可能与免疫反应有关。
MAGE-3是肿瘤细胞广泛表达的一种睾丸抗原蛋白，大约35%的NSCLC表达该蛋白。Atanackovie等采用重组MAGE-3蛋白免疫NSCLC患者，成功地诱导产生CD4+和CD8+T淋巴细胞，并检测到相应抗体的产生，表明该蛋白疫苗有良好的临床应用前景。Vansteenkiste在43届ASCO会议上发表的一项多中心、随机双盲安慰剂对照的重组MAGE-A3辅助治疗完全切除的MAGE阳性表达的IB-II期NSCLC的II期临床研究，发现与安慰剂组相比, MAGE-A3组无疾病区间 (DFI)、无疾病生存期(DFS)和总体生存(OS)的HR分别为0.74 (95% CI 0.44-1.20, P=0.107)、0.73 (95% CI 0.45-1.16)和0.66 (95% CI 0.36-1.20)；目前正在进行的III期临床试验来验证这一结果。Atanackovic等对于曾接受MAGE-A3联合佐剂AS02B或单独MAGE-A3辅助治疗后2年仍然无病生存的NSCLC患者，再次予以MAGE-A3联合AS02B强化治疗, 测定患者的血液抗体以及细胞免疫功能，观察到曾接受AS02B治疗患者的免疫功能明显增强，提示他们体内存在长期B和T记忆细胞；因此应用MAGE-A3进行免疫治疗时应联合应用AS02B ......
2007CSCO会议报告--肺癌疫苗的研究进展
周彩存-肺癌疫苗的研究进展
同济大学附属肺科医院肿瘤科 周彩存
肺癌疫苗的研究进展
摘要 肿瘤疫苗是肺癌非常有吸引力的靶向治疗策略之一，尤其适用于完全切除术后患者的辅助治疗。采用多肽、基因和树突状细胞等方法来免疫肺癌患者，在I/II期临床试验中已观察到免疫反应和肿瘤的缓解；尤其是MAE-A3和MUC1抗原的免疫治疗能改善患者生存，而且不良反应非常轻微。目前正在进行国际多中心临床研究进行验证。
关键词 肺癌；免疫治疗；疫苗
肿瘤疫苗在肺癌是有吸引力的靶向治疗，尤其适用于完全切除术后患者的辅助治疗；它的低风险性和合理性尤其引人注目。尽管其疗效尚未得到III期临床试验的证明，但一些II期临床试验的确发现肿瘤疫苗在肺癌治疗中有较好的疗效，且不良反应轻微。本文就肺癌疫苗研究现状，综述如下：
一、 肺癌抗原
理想的免疫治疗抗原靶点是那些在肿瘤细胞高度或异常表达，并且在肺癌中普遍存在的。肺癌抗原主要可分为下列4大类：1)肿瘤和同细胞系正常组织均表达的分化抗化。Gangliosides是肺癌常见的主要分化抗原；也存在于生长和发育组织，尤其是神经上皮来源的细胞。它们在许多恶性肿瘤中通常异常表达，包括多数小细胞肺癌(SCLC)。该家族包括GM2、GD2、GD3、9-O-acetyl GD3和Fucosyl GM1(Fuc-GM1)等。2)癌睾丸抗原(CTA)，是肿瘤共有的，它在正常组织中不表达。CTA包括MAGE、GAGE、BAGE和NYESO-1。3)突变抗原，是肿瘤特异性的；正常组织中不存在；包括p53、K-ras、alpha-actin和 EGFR νIII，是肿瘤免疫治疗很好的靶点。4)正常细胞过度表达的抗原，但癌细胞中表达水平更高；Her2/neu、survivin、 MUC-1、CEA和WT-1；他们在其它肿瘤也有表达。根据疫苗抗原的来源，又可分为自体抗原和同种异体抗原。自体抗原一般是利用原位癌或者手术切除的肿瘤细胞制成疫苗, 包括有肿瘤细胞疫苗、肿瘤溶解产物疫苗、肿瘤DNA疫苗, 该类抗原的制作需要大量的自体肿瘤细胞，从而限制了它的临床发展。同种异体抗原可以克服这一缺点, 其来源包括有同种异体肿瘤细胞株抗原、重组蛋白抗原(包括基因工程蛋白)和合成肽。
二、 免疫识别与耐受
抗原特异性免疫反应依赖于患者淋巴组织抗原的呈递。当接触抗原后，抗原呈递细胞(APC)消化抗原蛋白成小的多肽，然后呈递到APC表面HLA I型和II型分子上。根据抗原种类或抗原来源和细胞因子环境，Ⅱ型多肽可剌激抗原特异性CD4+ T细胞(T辅助细胞Th1)释放IL-2和IFN-γ。抗原特异性CD8+细胞毒性T淋巴细胞在Th1细胞因子剌激后与APC上I型抗原结合。此外，Ⅱ型抗原结合可能诱导不同T细胞表型(T2辅助细胞，Th2)释放IL-4和IL-10，与B细胞相互作用，诱导抗原特异性的抗体产生。Th2相关细胞因子往往抑制Th1介导的反应。
在肺癌病人中肿瘤相关抗体和抗原特异性CTL的发现提示免疫系统可以将肺癌细胞与正常细胞区分开来。但是，免疫系统通常缺乏能够消灭已经发展起来的疾病。免疫调节是肿瘤耐受的基础，即不能产生足够抗肿瘤免疫反应。Th2细胞因子、APC senescence和调节T细胞通过抑制CTL对癌细胞的反应，而最终促进肿瘤的生长。多数肿瘤也具有免疫逃避的机制。一些肿瘤细胞通过下调HLA I型分子或过度表达B-H1(T细胞受体PD-1的配体，负性调节T细胞活化)来逃避免疫杀伤；瘤细胞还可以表达FAS配体，下调其表面FAS受体。免疫调节、免疫耐受和免疫逃避是对免疫治疗成功与否的挑战。主动免疫治疗的目标是增强抗原识别，增强免疫效应机制，降低免疫抑制机制。
三、 肺癌的主动免疫
肿瘤抗原的识别是主动免疫治疗关键。直接应用肿瘤抗原的方法称之为疫苗；其它方法有非特异性剌激免疫细胞反应或减弱免疫抑制反应。主动免疫的目标是诱导CTL对抗原呈递细胞表面HLA I型分子上肿瘤抗原的识别；活化CD4+辅助T细胞，发挥免疫记忆功能。疫苗诱导抗体反应通常对癌症治疗无帮助；但是，针对生长因子或生长因子受体的抗体是个例外，其疗效在临床上已经得到证实。
四、 肽/蛋白疫苗
多肽疫苗主要包括癌基因、抑癌基因突变肽疫苗和病毒相关疫苗。已有人构建WT1、MAGE-A3、TGF、MUC1疫苗、p21突变肽、EGF突变肽、VEGF肽等疫苗，对肺癌的防治起到了一定的作用(表1)。
表1 多肽疫苗
抗原疫苗肿瘤与分期试验例数免疫检测临床疗效与
免疫反应WT1WT1肽+证ontanide ISA 51NSCLC,IVI/II10, 14其它Tetramer,IC 细胞因子(13/23)血清，影像与生存(阳性)MUC1
BLP25MUC1肽+脂质体NSCLC,IIIb/IVI17MUC1-Ab,细胞毒与增殖(5/12)NAEGFEGF/carrier蛋白+氢氧化铝或montanide ISANSCLC IIIB/IVI40Anti EGF(19/40MAGE-3MAGE-3蛋白±ASO2BNSCLCI/III17MAGE-3 Ab+
无佐剂：3/9例
佐剂：8/8例NAGM1(牛或合成)GM1蛋白/KLH+QS21SCLCI29GM-1抗体18/29例NABEC2GD3蛋白+BCGLD-SCLCIII257/258随机GD-3抗体无受益进行WT1肽疫苗辅以ISA 51佐剂治疗晚期NSCLC的I-II期临床试验，发现使用佐剂ISA51后, 13/23例产生了针对WT1特异性的免疫反应；11例临床有效的患者中8例检测到免疫反应，提示临床疗效可能与免疫反应有关。
MAGE-3是肿瘤细胞广泛表达的一种睾丸抗原蛋白，大约35%的NSCLC表达该蛋白。Atanackovie等采用重组MAGE-3蛋白免疫NSCLC患者，成功地诱导产生CD4+和CD8+T淋巴细胞，并检测到相应抗体的产生，表明该蛋白疫苗有良好的临床应用前景。Vansteenkiste在43届ASCO会议上发表的一项多中心、随机双盲安慰剂对照的重组MAGE-A3辅助治疗完全切除的MAGE阳性表达的IB-II期NSCLC的II期临床研究，发现与安慰剂组相比, MAGE-A3组无疾病区间 (DFI)、无疾病生存期(DFS)和总体生存(OS)的HR分别为0.74 (95% CI 0.44-1.20, P=0.107)、0.73 (95% CI 0.45-1.16)和0.66 (95% CI 0.36-1.20)；目前正在进行的III期临床试验来验证这一结果。Atanackovic等对于曾接受MAGE-A3联合佐剂AS02B或单独MAGE-A3辅助治疗后2年仍然无病生存的NSCLC患者，再次予以MAGE-A3联合AS02B强化治疗, 测定患者的血液抗体以及细胞免疫功能，观察到曾接受AS02B治疗患者的免疫功能明显增强，提示他们体内存在长期B和T记忆细胞；因此应用MAGE-A3进行免疫治疗时应联合应用AS02B ......
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