第四章 细胞凋亡与癌症.ppt
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第四章 细胞凋亡与癌症
?长期以来，癌症的研究偏重于细胞增生的失调方面，直到最近才认识到细胞死亡的减少也可在癌细胞的积累中起作用。
?在所有具备自我更新能力的组织中，存在着有丝分裂产生细胞和生理性细胞死亡丧失之间平衡，以保持成年组织细胞总数和体积的平衡稳定。
一.凋亡的细胞生物学
? 1.凋亡的形态变化
1). 主要特征是细胞缩小而致密。
2). 在超微结构水平：最早形态学变化
是细胞失去连接；丧失细胞膜的特
殊结构微绒毛；核的染色质呈现固
缩，并在核膜上结成均质的致密小
块，形成典型的结节状、串珠状或
半月形轮廓；形成多个典型的凋亡
小体；胞质伸出突起(起泡现象)。
2. 凋亡的生化变化
?凋亡是一个主动的需能过程。参与DNA降解的内源性核酸内切酶在凋亡中起一定的作用：在核小体间的连接处把DNA分解成180-200碱基对或其倍数长度的碎片，如在电泳中呈梯状移动特征，可作为凋亡的生化标志。这个指标主要测定DNA降解，反映细胞死亡的终末期变化。
? 凋亡可视为一种在进化上保守的细胞自杀的方式，需要特殊的死亡机器。这种死亡机器是由凋亡蛋白酶及其调节成分如活化剂及抑制剂所组成，其中心成分是一组称为Caspases1-13的蛋白质溶解酶系统，或称为凋亡蛋白质酶类。它们在凋亡中起分解细胞的效应器作用和对凋亡前信号反应时起启动该细胞分解的启动器作用。
? 整个凋亡过程包括DNA碎裂、染色质浓缩、胞膜起泡、细胞固缩、分解成有膜包裹的小泡、形成凋亡小体及最后被吞噬。这些变化按程序性可重复的顺序发生，需要多种凋亡蛋白质酶对多种底物的蛋白质溶解，一般可在30-60分钟内完成。
细胞凋亡与细胞坏死之间的比较.
. 特点 凋亡坏 死 .
形态变化
细胞体积缩小肿胀
表面形状 平滑、不规则凹陷、裂解
核变化浓缩、密度增高裂解
DNA电泳后呈云梯状DNA电泳后呈连续分布
核 染色体边缘化、片段化 折叠
核膜完整、随机降解呈颗粒状
膜完整性 可保持至晚期 早期即崩解
溶媒体 正常 异常
线粒体 初期不受影响肿胀、Ca2+摄入
细胞骨架变化形成凋亡小体分解、细胞内容物流失
ER及高尔基氏体 初期不受影响 变形、消失
细胞器 形态完整肿胀、渗漏
细胞浆变化核酸内切酶及谷胺酰胺酶活性升高 溶酶体破裂，酶可释放
.表面抗原变化有表达无变化 .
二.凋亡的基因调节和分子机制
?凋亡是多细胞机体的一种定型的、由内在基因精确调节的细胞自杀方式。其作用是去除多余的、破坏的或感染的、威胁机体生存的细胞。凋亡的调节机制在进化上高度保守。
? 关于参与凋亡的调节基因的现代知识大部分来自对线虫(caenorhabiditis elegans)的研究。这种线虫在其发育过程中细胞的死亡程序与哺乳类细胞的凋亡相似。
ced-9
抑制细胞死亡
(
确定细胞死亡 ( 程序性细胞死亡( 吞噬死亡细胞 ( 消化死亡细胞
egl-1ced-3ced-8ced-1 ced-2 nuc-1
ces-1 ced-4ced-11ced-6 ced-5
ces-2 ced-7 ced-10
参与线虫发育的不同期中调节程序性细胞死亡的基因
在已被克隆和测序的线虫死亡基因(ced)中发现三种基因对线虫发育过程中的程序性细胞死亡是关键的，且与哺乳类细胞的相应基因具有同源性
? 1).ced-9：凋亡的抑制基因，与哺乳类包括人的bcl-2基因高度同源。bcl-2是第一个被证明参与生理性细胞死亡的抑制基因。
? 2).ced-3和ced-4：凋亡的促进基因。Ced-3是一种凋亡蛋白质酶，它与哺乳类的ICE(白介素-1β转换酶)有同源性，其顺序性活性和分解关键性的靶蛋白质而使细胞裂解。
三、凋亡在癌症治疗中的作用
? 1. 凋亡在肿瘤发生和发展中的作用
凋亡在癌症中起阴性生长调节作用，其程度随肿瘤的类型而不同。对这个重要课题的研究是从发现bcl-2基因在滤泡性淋巴瘤中作用开始。
高Bcl-2表达预期可抑制凋亡而延长细胞生存，并导致肿瘤分级提高和预后不良。
凋亡亦可能是细胞水平上对癌症的一种防御。
最近还发现在肿瘤克隆性演化过程中出现高转移倾向的癌细胞，对凋亡发生抵抗及多药耐药性表型。
2.凋亡在肿瘤治疗中的作用
? 恶性肿瘤细胞对化疗、放疗或某些激素治疗会产生耐药性，这与它们逃避诱导凋亡的能力有关。测定肿瘤细胞的凋亡率对预测癌症患者的疗效有相当的帮助。
? 1).凋亡反应的程度与放疗的治愈率密切相关，精确测定凋亡率可以评估不同肿瘤治疗的敏感性和耐药性。
? 2).在恶性肿瘤中，刺激凋亡可加强抗癌治疗的敏感性。
? 3).破坏DNA的化疗药物还可以通过上调p53的表达来启动凋亡，而缺乏p53的细胞因子不能进行凋亡而对此类药物耐药。
? 4).可以通过激活凋亡来去除异常的细胞。如乳腺癌有雌激素治疗，前列腺癌用抗雄激素疗法，以及在体外试验中用反义寡核甘酸阻断bcl-2表达而抑制淋巴瘤细胞的生长等。
第四章 细胞凋亡与癌症
?长期以来，癌症的研究偏重于细胞增生的失调方面，直到最近才认识到细胞死亡的减少也可在癌细胞的积累中起作用。
?在所有具备自我更新能力的组织中，存在着有丝分裂产生细胞和生理性细胞死亡丧失之间平衡，以保持成年组织细胞总数和体积的平衡稳定。
一.凋亡的细胞生物学
? 1.凋亡的形态变化
1). 主要特征是细胞缩小而致密。
2). 在超微结构水平：最早形态学变化
是细胞失去连接；丧失细胞膜的特
殊结构微绒毛；核的染色质呈现固
缩，并在核膜上结成均质的致密小
块，形成典型的结节状、串珠状或
半月形轮廓；形成多个典型的凋亡
小体；胞质伸出突起(起泡现象)。
2. 凋亡的生化变化
?凋亡是一个主动的需能过程。参与DNA降解的内源性核酸内切酶在凋亡中起一定的作用：在核小体间的连接处把DNA分解成180-200碱基对或其倍数长度的碎片，如在电泳中呈梯状移动特征，可作为凋亡的生化标志。这个指标主要测定DNA降解，反映细胞死亡的终末期变化。
? 凋亡可视为一种在进化上保守的细胞自杀的方式，需要特殊的死亡机器。这种死亡机器是由凋亡蛋白酶及其调节成分如活化剂及抑制剂所组成，其中心成分是一组称为Caspases1-13的蛋白质溶解酶系统，或称为凋亡蛋白质酶类。它们在凋亡中起分解细胞的效应器作用和对凋亡前信号反应时起启动该细胞分解的启动器作用。
? 整个凋亡过程包括DNA碎裂、染色质浓缩、胞膜起泡、细胞固缩、分解成有膜包裹的小泡、形成凋亡小体及最后被吞噬。这些变化按程序性可重复的顺序发生，需要多种凋亡蛋白质酶对多种底物的蛋白质溶解，一般可在30-60分钟内完成。
细胞凋亡与细胞坏死之间的比较.
. 特点 凋亡坏 死 .
形态变化
细胞体积缩小肿胀
表面形状 平滑、不规则凹陷、裂解
核变化浓缩、密度增高裂解
DNA电泳后呈云梯状DNA电泳后呈连续分布
核 染色体边缘化、片段化 折叠
核膜完整、随机降解呈颗粒状
膜完整性 可保持至晚期 早期即崩解
溶媒体 正常 异常
线粒体 初期不受影响肿胀、Ca2+摄入
细胞骨架变化形成凋亡小体分解、细胞内容物流失
ER及高尔基氏体 初期不受影响 变形、消失
细胞器 形态完整肿胀、渗漏
细胞浆变化核酸内切酶及谷胺酰胺酶活性升高 溶酶体破裂，酶可释放
.表面抗原变化有表达无变化 .
二.凋亡的基因调节和分子机制
?凋亡是多细胞机体的一种定型的、由内在基因精确调节的细胞自杀方式。其作用是去除多余的、破坏的或感染的、威胁机体生存的细胞。凋亡的调节机制在进化上高度保守。
? 关于参与凋亡的调节基因的现代知识大部分来自对线虫(caenorhabiditis elegans)的研究。这种线虫在其发育过程中细胞的死亡程序与哺乳类细胞的凋亡相似。
ced-9
抑制细胞死亡
(
确定细胞死亡 ( 程序性细胞死亡( 吞噬死亡细胞 ( 消化死亡细胞
egl-1ced-3ced-8ced-1 ced-2 nuc-1
ces-1 ced-4ced-11ced-6 ced-5
ces-2 ced-7 ced-10
参与线虫发育的不同期中调节程序性细胞死亡的基因
在已被克隆和测序的线虫死亡基因(ced)中发现三种基因对线虫发育过程中的程序性细胞死亡是关键的，且与哺乳类细胞的相应基因具有同源性
? 1).ced-9：凋亡的抑制基因，与哺乳类包括人的bcl-2基因高度同源。bcl-2是第一个被证明参与生理性细胞死亡的抑制基因。
? 2).ced-3和ced-4：凋亡的促进基因。Ced-3是一种凋亡蛋白质酶，它与哺乳类的ICE(白介素-1β转换酶)有同源性，其顺序性活性和分解关键性的靶蛋白质而使细胞裂解。
三、凋亡在癌症治疗中的作用
? 1. 凋亡在肿瘤发生和发展中的作用
凋亡在癌症中起阴性生长调节作用，其程度随肿瘤的类型而不同。对这个重要课题的研究是从发现bcl-2基因在滤泡性淋巴瘤中作用开始。
高Bcl-2表达预期可抑制凋亡而延长细胞生存，并导致肿瘤分级提高和预后不良。
凋亡亦可能是细胞水平上对癌症的一种防御。
最近还发现在肿瘤克隆性演化过程中出现高转移倾向的癌细胞，对凋亡发生抵抗及多药耐药性表型。
2.凋亡在肿瘤治疗中的作用
? 恶性肿瘤细胞对化疗、放疗或某些激素治疗会产生耐药性，这与它们逃避诱导凋亡的能力有关。测定肿瘤细胞的凋亡率对预测癌症患者的疗效有相当的帮助。
? 1).凋亡反应的程度与放疗的治愈率密切相关，精确测定凋亡率可以评估不同肿瘤治疗的敏感性和耐药性。
? 2).在恶性肿瘤中，刺激凋亡可加强抗癌治疗的敏感性。
? 3).破坏DNA的化疗药物还可以通过上调p53的表达来启动凋亡，而缺乏p53的细胞因子不能进行凋亡而对此类药物耐药。
? 4).可以通过激活凋亡来去除异常的细胞。如乳腺癌有雌激素治疗，前列腺癌用抗雄激素疗法，以及在体外试验中用反义寡核甘酸阻断bcl-2表达而抑制淋巴瘤细胞的生长等。
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