信号传导与肿瘤.ppt
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参见附件(415KB)。
信号传导与肿瘤
一、细胞信号传导
1. 信号传导的基本组成
2.主要信号传导pathway
3.信号传导常用检测方法
二、肿瘤信号传导
1.肿瘤的信号传导异常
2.信号传导在肿瘤治疗中的应用
三、问题与发展趋势
细胞信号传导
真核细胞生物
维持细胞之间精确、协调的相互关系？
保持与外环境适时、适当的应变关系？
生物化学网络系统--
凋亡
第一信使
受体
识别细胞外信号的生物大分子(大多是蛋白质)，是靶细胞与配体的特异性结合位点。
功能：
1、识别和结合
2、信号转导
3、产生相应的生理效应
通道性受体本身构成跨膜离子通道
膜受体酶活性受体胞内含酶活性或偶联蛋白激酶
G蛋白偶联受体 与G蛋白偶联
核受体配体识别域和DNA结合域，形成"锌指"结构
1、通道性受体
"配体门控离子通道受体 "
介导可兴奋性信号的快速传递
神经递质受体：乙酰胆碱(nAChR)、甘氨酸、GABA受体等
第二信使受体：cGMP、cAMP、三磷酸肌醇(IP3)、Ca2+
2、酶活性受体
发动胞内级联蛋白磷酸化反应，调节细胞内信号传导和基因转录
各种细胞因子、生长因子、神经营养因子、胰岛素受体
胞内区有结合ATP的酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性结构域，可直接使靶细胞蛋白发生磷酸化反应。
结合配体→形成受体二聚体→激活自身TPK活性
受体酪氨酸残基磷酸化
多种细胞增殖因子：
表皮生长因子、胰岛素、血小板源性生长因子受体
受体胞内部分无直接TPK激酶活性
结合配体→形成受体二聚体→
与受体偶联的酪氨酸激酶磷酸化
偶联酪氨酸激酶：JAK家族和Src家族等。
多数细胞因子受体：
白介素、干扰素受体、淋巴细胞表面受体
1、酪氨酸磷酸酶受体：CD45
2、丝氨酸/苏氨酸激酶受体：TGFβ受体
3、鸟苷酸环化酶(GC)偶联受体：ANP受体
4、蛋白酶偶联受体：TNF家族受体
3、G蛋白偶联受体
作用缓慢而复杂，通过改变细胞内第二信使的浓度，赋予反应系统敏感性、灵活性和多样化
神经递质、激素、神经多肽受体
细胞粘附分子
细胞粘合；同时伴随增殖和分化信号的传递
由于CAMs维持细胞间的紧密接触，再借助于其它细胞成分，使细胞间保持信息交换
免疫球蛋白超家族、整合素、选择素等
4、核 受 体
位于胞浆或核内，活化配体/受体复合物转移入核内，调节核内信号转导核基因转录过程，但细胞效应很慢，需若干小时。
类固醇激素、甲状腺激素、维甲酸受体
换能器(G蛋白)
GTP-binding protein
GTP结合蛋白/鸟苷酸调节蛋白
具有特异的GTP结合位点，活性受GTP调节。
1.活化形式非活化形式
2.GTPase活性：水解GTP
G蛋白循环
●非活化状态
●受体激活 传出促生长的信息
●GTPase水解 促生长的信息终止
基础状态
1、大G蛋白
α、β、γ三种亚基构成的不均一三聚体(80KD).
α：受体结合区、GTP结合位点 、GTPase活性部位
G蛋白对受体讯号具有分散和会聚作用：
* 一种受体可以和多种G蛋白偶联，激活多种效应系统；
* 一种G蛋白也可以同时和几种受体相连；
在受体和效应系统之间形成以G蛋白为中心的网络
2、小G蛋白
●单聚体，20～26KD
●庞大家族：
Ras家族：癌基因.调节细胞增殖与分化
Rho家族：作用于细胞肌纤蛋白骨架系统，参与调节细胞
的形态、细胞凝集、细胞运动、细胞膜皱折、平滑肌收缩、细胞分裂等。
Rab家族：影响细胞的入胞和出胞作用，调节细胞内囊泡
运送过程。
第二信使
存在于细胞内的具有生物活性小分子化合物或离子，在胞浆内传递信息。
产生 1.激活G-蛋白偶联受体
AC → cAMP → PKA
GC → cGMP → PKG
PLC、PLD → DG → PKC
PI-3-K
PLC → IP3 → Ca2+ +CaM → CaM-PK
2.激活酪氨酸激酶受体
DG，IP3，PI-3-P，PI-3
磷脂酸，胆碱，鞘胺醇、神经酰胺、NO
功能
* 激活下游的效应蛋白，直接产生生理效应
1.cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)系
2.cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)系
3.Ca2+ /磷脂依赖性蛋白激酶(PKC)系
4.Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaM-PK)系
5.酪氨酸蛋白激酶(TPK)系
* 调节Ras蛋白活性
* 将信号转导至核内，调节有关基因的转录和蛋白合成。
膜受体-G蛋白-效应蛋白
效应开关
* 蛋白激酶--磷酸化 激活蛋白质的活力(促细胞生长)
蛋白磷酸酶--去磷酸化 平衡或抗衡蛋白激酶(抑制细胞生长)
* 蛋白质磷酸化/去磷酸化
是真核细胞调节和控制蛋白质活力和功能的最基本、最普遍、最重要的机制，也是各种细胞内信息传递的最后通路，蛋白激酶的活化是各信号系统信息传递的终点。
几乎所有的信号传导通路均以蛋白激酶/磷酸酶的激活作为调节生物效应的手段，或作为与其它信号系统相互沟通联系的交汇点。
"生物效应开关"
蛋白质磷酸化主要发生在丝/苏氨酸残基(99.9% )和酪氨酸残基上，分别由丝/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶催化；少数双功能酶可同时作用于这两类氨基酸。
1.丝/苏氨酸激酶(PKA，PKC，PKG，CaM-PK，DNA-PK)
2.酪氨酸激酶(TPK)
3.双功能酶--MAPK激酶(MEK)
Protein tyrosine kinase ,PTK/TPK
1.受体型
* 生长因子受体
* 细胞因子受体(INF，IL，Epo受体)
2.非受体型
* Src家族：→ →Try磷酸化→SHC →Ras → →
* JAK家族：→ →激活JAK→ STAT→ →细胞凋亡
(信号转导子和转录激活剂)
3.核内酪氨酸蛋白激酶
* Weel激酶，c-Abl酪氨酸激酶：细胞周期
* 有丝分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase)
* 特点：需被双功能酶通过双位点磷酸化激活--
自身丝/苏氨酸和酪氨酸同时磷酸化才具有
100%活性。
* 亚家族
Erk(p44/p42)--细胞增殖
JNK/SAPK--细胞应激、细胞凋亡
p38--炎症反应
MAPK激酶级联信号传递
MAPKKK→MAPKKMAPK 多种底物
Raf MEK ERK
MAPK是核内外的联络者
有丝分裂原(生长因子)所始动的信息传递途径中的一个共同途径；是催化性受体激活后信息传递诸环节中的一个。
第三信使
一类可与靶基因特异序列相结合的核蛋白，负责核内外信息传递，调节基因的转录水平，又可称为"DNA结合蛋白"，发挥着转录因子或转录调节因子的作用。
即刻早期基因产物( c-myc、fos、jun)，STAT，AP-1，CREB、NF-γB
Adaptor，接头蛋白
本身不具有任何催化活性，含有一些特殊结构，对许多蛋白的相互结合，尤其是胞内不同功能的
蛋白形成复合体时，发挥重要作用。
SH2区、 SH3区、PH区、Death Domain
受体类型
1.通道受体通路--离子通道
环核苷酸类信号传导系
磷酸肌醇信号传导系统
3.酪氨酸激酶相关受体通路--蛋白激酶/磷酸酶信号传导系统
4.核内受体通路
G蛋白偶联受体通路
酪氨酸激酶相关受体通路
EGF←EGFR→Grb-2→Sos→Ras→Raf→MEK→MAPK→TCF
→细胞生长
NO-cGMP信
息
传
导
通路
肿瘤的信号传导
肿瘤分子生物学与信号传导研究
1978v-Src蛋白产物 蛋白激酶
1980酪氨酸激酶
1983Ha-RasG蛋白
1986Rb细胞周期调控因子
Fos 、Jun 、Myc蛋白产物 转录因子
1989p53 抑癌基因
90年代相互渗透、相互整合、相互促进、相互提高
癌基因
* 生长因子样物质sis→PDGF，int-2→成纤维细胞生长因子
* 生长因子受体类蛋白erb-B→EGFR
* 蛋白激酶类Src→TPK，mos、raf→丝/苏氨酸蛋白激酶
* 信号转导分子类 ras，rho
* 核内蛋白质类 myc，fos，APL-RARα
抑癌基因
* 细胞周期的重要调控因子 Rb， p53结合Mdm2、上调p21
* NF1下调p21活性
* DDC 与神经细胞粘附因子同源
* 肿瘤转移抑制基因(nm23)
参与GTP/GDP转换，与肿瘤的侵袭和转移能力有关
? 肿瘤的发生发展是一个多因素作用、多基因参与、经过多个阶段最终形成的、极其复杂的生物学现象。
? 癌基因、抑癌基因突变的结果导致细胞周期的失控，使的细胞获得以增殖过多、凋亡过少为主要形式的失控性生长特征。
1.增殖失控
-细胞生长、分裂、增殖有关的信号传导通 路处于异常活化状态。
①生长因子：c-Sis等
②生长因子受体：HER-2，Met，Trk等
③蛋白激酶：c-Src，c-Raf等
④G蛋白：c-Ras等
⑤细胞周期调控因子：Rb，Cyclin D，p53等
● ras 基因→G蛋白
H-Ras
K-Ras 分子量21000"p21"
N-Ras
● 有节制地调节细胞分裂
p21+GTP：传出促进细胞分裂与增殖的信息
GTP →GDP：p21虽能与GDP结合，但促生长信息终止
"分子开关"
ras12、13、61位致瘤性点突变
A. 甘氨酸→缬氨酸
GTP结合力↓
GTPase活性↓
B. 突变位点是与GAP的作用区：
GAP→GTPase GTP-ras无法被水解
Ras蛋白与GTP持续结合，滞留在GTP的活性状态，过度
激活细胞内的许多通路，造成细胞正常生长调控的紊乱。
2.凋亡受阻--本应处于活化状态的信号通路信号传递受阻
①TNF family
②Fas /Fas Ligand
③Bcl-2/Bax
④p53，c-Myc
* TNF通路
死亡受体家族： Fas，TNFR，DR3等
TNF/FasL分别与TNFR和FasL结合后→→细胞凋亡
TNF+TNFR→ASMase→CM→SAPK → JNK
→ICE相关蛋白酶→ →细胞凋亡
3.侵袭与转移--细胞与细胞间信号传导异常
* 肿瘤转移是包含粘附和粘附解聚两方面的复杂过程。
* 粘附因子是细胞间、细胞与胞外基质间粘附的基本物质，损失则赋予了肿瘤细胞转移潜能。
* 局部浸润发生时，由细胞粘附因子介导的肿瘤细胞间粘附力减弱和瘤细胞与基质的附着力增加。
* 循环肿瘤细胞通过受体(主要是integrins)粘附于脉管内皮细胞及细胞外基质细胞，是肿瘤转移过程中的关键步骤。
* Integrin传导通路
酪氨酸磷酸化级联反应
Integrin+ECM→激活局部粘附激酶(FAK)→活化细胞骨架蛋白→Ras/MAPK途径→ →
磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)途径→ →
以FAK为中心的整合素信号传导途径
研究肿瘤信号传导机制，选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌的信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制，正在成为极具吸引力的研究热点。......（后略) ......
信号传导与肿瘤
一、细胞信号传导
1. 信号传导的基本组成
2.主要信号传导pathway
3.信号传导常用检测方法
二、肿瘤信号传导
1.肿瘤的信号传导异常
2.信号传导在肿瘤治疗中的应用
三、问题与发展趋势
细胞信号传导
真核细胞生物
维持细胞之间精确、协调的相互关系？
保持与外环境适时、适当的应变关系？
生物化学网络系统--
凋亡
第一信使
受体
识别细胞外信号的生物大分子(大多是蛋白质)，是靶细胞与配体的特异性结合位点。
功能：
1、识别和结合
2、信号转导
3、产生相应的生理效应
通道性受体本身构成跨膜离子通道
膜受体酶活性受体胞内含酶活性或偶联蛋白激酶
G蛋白偶联受体 与G蛋白偶联
核受体配体识别域和DNA结合域，形成"锌指"结构
1、通道性受体
"配体门控离子通道受体 "
介导可兴奋性信号的快速传递
神经递质受体：乙酰胆碱(nAChR)、甘氨酸、GABA受体等
第二信使受体：cGMP、cAMP、三磷酸肌醇(IP3)、Ca2+
2、酶活性受体
发动胞内级联蛋白磷酸化反应，调节细胞内信号传导和基因转录
各种细胞因子、生长因子、神经营养因子、胰岛素受体
胞内区有结合ATP的酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性结构域，可直接使靶细胞蛋白发生磷酸化反应。
结合配体→形成受体二聚体→激活自身TPK活性
受体酪氨酸残基磷酸化
多种细胞增殖因子：
表皮生长因子、胰岛素、血小板源性生长因子受体
受体胞内部分无直接TPK激酶活性
结合配体→形成受体二聚体→
与受体偶联的酪氨酸激酶磷酸化
偶联酪氨酸激酶：JAK家族和Src家族等。
多数细胞因子受体：
白介素、干扰素受体、淋巴细胞表面受体
1、酪氨酸磷酸酶受体：CD45
2、丝氨酸/苏氨酸激酶受体：TGFβ受体
3、鸟苷酸环化酶(GC)偶联受体：ANP受体
4、蛋白酶偶联受体：TNF家族受体
3、G蛋白偶联受体
作用缓慢而复杂，通过改变细胞内第二信使的浓度，赋予反应系统敏感性、灵活性和多样化
神经递质、激素、神经多肽受体
细胞粘附分子
细胞粘合；同时伴随增殖和分化信号的传递
由于CAMs维持细胞间的紧密接触，再借助于其它细胞成分，使细胞间保持信息交换
免疫球蛋白超家族、整合素、选择素等
4、核 受 体
位于胞浆或核内，活化配体/受体复合物转移入核内，调节核内信号转导核基因转录过程，但细胞效应很慢，需若干小时。
类固醇激素、甲状腺激素、维甲酸受体
换能器(G蛋白)
GTP-binding protein
GTP结合蛋白/鸟苷酸调节蛋白
具有特异的GTP结合位点，活性受GTP调节。
1.活化形式非活化形式
2.GTPase活性：水解GTP
G蛋白循环
●非活化状态
●受体激活 传出促生长的信息
●GTPase水解 促生长的信息终止
基础状态
1、大G蛋白
α、β、γ三种亚基构成的不均一三聚体(80KD).
α：受体结合区、GTP结合位点 、GTPase活性部位
G蛋白对受体讯号具有分散和会聚作用：
* 一种受体可以和多种G蛋白偶联，激活多种效应系统；
* 一种G蛋白也可以同时和几种受体相连；
在受体和效应系统之间形成以G蛋白为中心的网络
2、小G蛋白
●单聚体，20～26KD
●庞大家族：
Ras家族：癌基因.调节细胞增殖与分化
Rho家族：作用于细胞肌纤蛋白骨架系统，参与调节细胞
的形态、细胞凝集、细胞运动、细胞膜皱折、平滑肌收缩、细胞分裂等。
Rab家族：影响细胞的入胞和出胞作用，调节细胞内囊泡
运送过程。
第二信使
存在于细胞内的具有生物活性小分子化合物或离子，在胞浆内传递信息。
产生 1.激活G-蛋白偶联受体
AC → cAMP → PKA
GC → cGMP → PKG
PLC、PLD → DG → PKC
PI-3-K
PLC → IP3 → Ca2+ +CaM → CaM-PK
2.激活酪氨酸激酶受体
DG，IP3，PI-3-P，PI-3
磷脂酸，胆碱，鞘胺醇、神经酰胺、NO
功能
* 激活下游的效应蛋白，直接产生生理效应
1.cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)系
2.cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)系
3.Ca2+ /磷脂依赖性蛋白激酶(PKC)系
4.Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaM-PK)系
5.酪氨酸蛋白激酶(TPK)系
* 调节Ras蛋白活性
* 将信号转导至核内，调节有关基因的转录和蛋白合成。
膜受体-G蛋白-效应蛋白
效应开关
* 蛋白激酶--磷酸化 激活蛋白质的活力(促细胞生长)
蛋白磷酸酶--去磷酸化 平衡或抗衡蛋白激酶(抑制细胞生长)
* 蛋白质磷酸化/去磷酸化
是真核细胞调节和控制蛋白质活力和功能的最基本、最普遍、最重要的机制，也是各种细胞内信息传递的最后通路，蛋白激酶的活化是各信号系统信息传递的终点。
几乎所有的信号传导通路均以蛋白激酶/磷酸酶的激活作为调节生物效应的手段，或作为与其它信号系统相互沟通联系的交汇点。
"生物效应开关"
蛋白质磷酸化主要发生在丝/苏氨酸残基(99.9% )和酪氨酸残基上，分别由丝/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶催化；少数双功能酶可同时作用于这两类氨基酸。
1.丝/苏氨酸激酶(PKA，PKC，PKG，CaM-PK，DNA-PK)
2.酪氨酸激酶(TPK)
3.双功能酶--MAPK激酶(MEK)
Protein tyrosine kinase ,PTK/TPK
1.受体型
* 生长因子受体
* 细胞因子受体(INF，IL，Epo受体)
2.非受体型
* Src家族：→ →Try磷酸化→SHC →Ras → →
* JAK家族：→ →激活JAK→ STAT→ →细胞凋亡
(信号转导子和转录激活剂)
3.核内酪氨酸蛋白激酶
* Weel激酶，c-Abl酪氨酸激酶：细胞周期
* 有丝分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase)
* 特点：需被双功能酶通过双位点磷酸化激活--
自身丝/苏氨酸和酪氨酸同时磷酸化才具有
100%活性。
* 亚家族
Erk(p44/p42)--细胞增殖
JNK/SAPK--细胞应激、细胞凋亡
p38--炎症反应
MAPK激酶级联信号传递
MAPKKK→MAPKKMAPK 多种底物
Raf MEK ERK
MAPK是核内外的联络者
有丝分裂原(生长因子)所始动的信息传递途径中的一个共同途径；是催化性受体激活后信息传递诸环节中的一个。
第三信使
一类可与靶基因特异序列相结合的核蛋白，负责核内外信息传递，调节基因的转录水平，又可称为"DNA结合蛋白"，发挥着转录因子或转录调节因子的作用。
即刻早期基因产物( c-myc、fos、jun)，STAT，AP-1，CREB、NF-γB
Adaptor，接头蛋白
本身不具有任何催化活性，含有一些特殊结构，对许多蛋白的相互结合，尤其是胞内不同功能的
蛋白形成复合体时，发挥重要作用。
SH2区、 SH3区、PH区、Death Domain
受体类型
1.通道受体通路--离子通道
环核苷酸类信号传导系
磷酸肌醇信号传导系统
3.酪氨酸激酶相关受体通路--蛋白激酶/磷酸酶信号传导系统
4.核内受体通路
G蛋白偶联受体通路
酪氨酸激酶相关受体通路
EGF←EGFR→Grb-2→Sos→Ras→Raf→MEK→MAPK→TCF
→细胞生长
NO-cGMP信
息
传
导
通路
肿瘤的信号传导
肿瘤分子生物学与信号传导研究
1978v-Src蛋白产物 蛋白激酶
1980酪氨酸激酶
1983Ha-RasG蛋白
1986Rb细胞周期调控因子
Fos 、Jun 、Myc蛋白产物 转录因子
1989p53 抑癌基因
90年代相互渗透、相互整合、相互促进、相互提高
癌基因
* 生长因子样物质sis→PDGF，int-2→成纤维细胞生长因子
* 生长因子受体类蛋白erb-B→EGFR
* 蛋白激酶类Src→TPK，mos、raf→丝/苏氨酸蛋白激酶
* 信号转导分子类 ras，rho
* 核内蛋白质类 myc，fos，APL-RARα
抑癌基因
* 细胞周期的重要调控因子 Rb， p53结合Mdm2、上调p21
* NF1下调p21活性
* DDC 与神经细胞粘附因子同源
* 肿瘤转移抑制基因(nm23)
参与GTP/GDP转换，与肿瘤的侵袭和转移能力有关
? 肿瘤的发生发展是一个多因素作用、多基因参与、经过多个阶段最终形成的、极其复杂的生物学现象。
? 癌基因、抑癌基因突变的结果导致细胞周期的失控，使的细胞获得以增殖过多、凋亡过少为主要形式的失控性生长特征。
1.增殖失控
-细胞生长、分裂、增殖有关的信号传导通 路处于异常活化状态。
①生长因子：c-Sis等
②生长因子受体：HER-2，Met，Trk等
③蛋白激酶：c-Src，c-Raf等
④G蛋白：c-Ras等
⑤细胞周期调控因子：Rb，Cyclin D，p53等
● ras 基因→G蛋白
H-Ras
K-Ras 分子量21000"p21"
N-Ras
● 有节制地调节细胞分裂
p21+GTP：传出促进细胞分裂与增殖的信息
GTP →GDP：p21虽能与GDP结合，但促生长信息终止
"分子开关"
ras12、13、61位致瘤性点突变
A. 甘氨酸→缬氨酸
GTP结合力↓
GTPase活性↓
B. 突变位点是与GAP的作用区：
GAP→GTPase GTP-ras无法被水解
Ras蛋白与GTP持续结合，滞留在GTP的活性状态，过度
激活细胞内的许多通路，造成细胞正常生长调控的紊乱。
2.凋亡受阻--本应处于活化状态的信号通路信号传递受阻
①TNF family
②Fas /Fas Ligand
③Bcl-2/Bax
④p53，c-Myc
* TNF通路
死亡受体家族： Fas，TNFR，DR3等
TNF/FasL分别与TNFR和FasL结合后→→细胞凋亡
TNF+TNFR→ASMase→CM→SAPK → JNK
→ICE相关蛋白酶→ →细胞凋亡
3.侵袭与转移--细胞与细胞间信号传导异常
* 肿瘤转移是包含粘附和粘附解聚两方面的复杂过程。
* 粘附因子是细胞间、细胞与胞外基质间粘附的基本物质，损失则赋予了肿瘤细胞转移潜能。
* 局部浸润发生时，由细胞粘附因子介导的肿瘤细胞间粘附力减弱和瘤细胞与基质的附着力增加。
* 循环肿瘤细胞通过受体(主要是integrins)粘附于脉管内皮细胞及细胞外基质细胞，是肿瘤转移过程中的关键步骤。
* Integrin传导通路
酪氨酸磷酸化级联反应
Integrin+ECM→激活局部粘附激酶(FAK)→活化细胞骨架蛋白→Ras/MAPK途径→ →
磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)途径→ →
以FAK为中心的整合素信号传导途径
研究肿瘤信号传导机制，选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌的信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制，正在成为极具吸引力的研究热点。......（后略) ......
附件资料：
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- 唯信号论电子版
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- 第26章信号转导.pdf
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