口服降糖药治疗.ppt
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2型糖尿病的发生
胰岛素分泌模式
2 型糖尿病降糖治疗
口服降糖药分类
* 促胰岛素分泌剂
> 磺脲类药物:格列吡嗪
> 非磺脲类药物:瑞格列奈
* 增加胰岛素敏感性
双胍类药物:二甲双呱
胰岛素增敏剂:罗格列酮
* 葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖
各类口服降糖药的作用部位
2型糖尿病的治疗目的
? 控制24小时血糖在合理范围内
? 减少尿糖排出量
? 控制餐后血糖
? 使HbA1C控制在理想范围
? 降糖的同时，有降脂改善微循环作用
? 最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。
口服降糖药适应症
* 用于治疗2型糖尿病
> 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者
* 2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：
> 酮症酸中毒
> 高渗性非酮症性昏迷
> 合并感染、创伤或大手术
> 妊娠
> 使用口服降糖药，血糖控制不满意者
(1)安全、有效
(2)副作用小
(3)依从性佳
(4)降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖
(5)降低HbA1C
(6)无严重低血糖
使用口服药的注意要点
(1)个体化
(2)随机性
(3)选择病人的合理性
(4)告之病人口服降糖药是非根治性
磺酰脲类分类
* 第一代
> 甲磺丁脲 ( tolbutamide )
> 氯磺丙脲 ( chlorpropamide )
* 第二代
> 格列苯脲 ( glibenclamide )
> 格列奇特 ( gliclazide )
> 格列吡嗪 ( glipizide )
> 格列喹酮 ( gliquidone )
* 第三代
格列美脲 ( glimepiride )
ATP敏感钾通道亚基示意图
SUR磺脲受体钾通道调节亚基
Kir 6.X 钾通道功能亚基
NBF 核苷酸结合褶，A、B，NBF上Walker A、B、基序
TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDII
ATP敏感钾通道组成模式图
生理状态下葡萄糖刺激
胰岛素释放的模式
磺脲类药物作用机理
? 刺激胰岛B细胞分泌胰岛素
可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌
? 外周作用
减轻肝脏胰岛素抵抗
减轻肌肉组织胰岛素抵抗
磺脲类药物的胰外作用
磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Müller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。
磺脲类药物的胰外作用
研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其ΔPI/ΔBG 比值的排列顺序如下：
格列美脲< 格列吡嗪< 格列齐特< 格列本脲
表明格列美脲的胰外作用最强。
磺脲类药物药代动力学
第三代磺酰脲类药物
(格列美脲)
? 所结合的SU受体部位是65KD亚单位(不是140KD亚单位)，结合快、解离快
? 降糖作用显著、有效药物剂量低
? 刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 ? 细胞功能衰竭(在相同控制血糖条件下)
? 低血糖事件发生率低
? 对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好
? 增加体重不明显
? 胰外降糖作用明显，如可迅速激活(提高)脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性(数量)
? 每日服药一次，依从性好
磺脲类药物的副作用
?磺脲类主要副作用为低血糖--- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害
? 可能的心血管不良反应--有争论
UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应
治疗的需求
瑞格列奈的化学结构
格列本脲与瑞格列奈结构的比较
格列本脲Glibenclamide
Meglitinide
瑞格列奈Repaglinide
瑞格列奈 的结合位点
瑞格列奈药代动力学
瑞格列奈有效控制HbA1c
双胍类药物
* 种类
> 苯乙双胍
> 二甲双胍
* 作用机理尚未完全阐明，包括
> 减少肝脏葡萄糖的输出
> 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉
> 降低脂肪和葡萄糖的氧化
> 增加小肠葡萄糖的转换
双胍类药物的药代动力学
*摄取6小时内，从小肠吸收
*达峰时间为1-2小时
*半衰期为4-8小时
*从肾脏中清除
双胍类药物优点
(二甲双胍)
? 降糖作用明显，存在剂量-效应关系
最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g
? 治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒
? 应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选
? 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护?细胞
? 具有调脂、抗凝作用
双胍类药物副作用
? 常见有消化道反应
恶心、呕吐、腹胀、腹泻
? 乳酸性酸中毒
多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意
? 服用苯乙双胍的患者相对多见
胰岛素增敏剂
格列酮类的作用机制(1)
高选择性激活PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ, 过氧化物酶增殖体激活受体γ )
PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。
格列酮类的作用机制
?
激活 PPARγ 增强胰岛素作用
及使血糖正常的过程
噻唑烷二酮类的作用机理(2)
促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取
罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素
激活的GLUT-4转位
TZD的代谢与排泄
噻唑烷二酮类药物的副作用
? 头痛、乏力、腹泻
? 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。
? 部分患者的体重增加。
? 可加重水肿
? 可引起贫血和红细胞减少
α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理
α-葡萄糖苷酶抑制剂
* 药代动力学
> 达峰时间：1-1.5小时
> 半衰期：2.7-9.6小时
* 片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg
α-葡萄糖苷酶抑制剂的副作用
主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻
口服药物的联合应用
△联合治疗理论基础
单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差
△联合治疗的目的
改善糖代谢，长期良好的血糖控制
保护 ? 细胞功能，延缓其衰退
减轻胰岛素抵抗
延缓、减少并发症的发生和死亡
口服药物的联合应用
胰岛素促分泌剂(磺酰脲类、非磺酰脲类)
?-糖苷酶抑制剂
2型糖尿病的发生
胰岛素分泌模式
2 型糖尿病降糖治疗
口服降糖药分类
* 促胰岛素分泌剂
> 磺脲类药物:格列吡嗪
> 非磺脲类药物:瑞格列奈
* 增加胰岛素敏感性
双胍类药物:二甲双呱
胰岛素增敏剂:罗格列酮
* 葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖
各类口服降糖药的作用部位
2型糖尿病的治疗目的
? 控制24小时血糖在合理范围内
? 减少尿糖排出量
? 控制餐后血糖
? 使HbA1C控制在理想范围
? 降糖的同时，有降脂改善微循环作用
? 最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。
口服降糖药适应症
* 用于治疗2型糖尿病
> 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者
* 2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：
> 酮症酸中毒
> 高渗性非酮症性昏迷
> 合并感染、创伤或大手术
> 妊娠
> 使用口服降糖药，血糖控制不满意者
(1)安全、有效
(2)副作用小
(3)依从性佳
(4)降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖
(5)降低HbA1C
(6)无严重低血糖
使用口服药的注意要点
(1)个体化
(2)随机性
(3)选择病人的合理性
(4)告之病人口服降糖药是非根治性
磺酰脲类分类
* 第一代
> 甲磺丁脲 ( tolbutamide )
> 氯磺丙脲 ( chlorpropamide )
* 第二代
> 格列苯脲 ( glibenclamide )
> 格列奇特 ( gliclazide )
> 格列吡嗪 ( glipizide )
> 格列喹酮 ( gliquidone )
* 第三代
格列美脲 ( glimepiride )
ATP敏感钾通道亚基示意图
SUR磺脲受体钾通道调节亚基
Kir 6.X 钾通道功能亚基
NBF 核苷酸结合褶，A、B，NBF上Walker A、B、基序
TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDII
ATP敏感钾通道组成模式图
生理状态下葡萄糖刺激
胰岛素释放的模式
磺脲类药物作用机理
? 刺激胰岛B细胞分泌胰岛素
可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌
? 外周作用
减轻肝脏胰岛素抵抗
减轻肌肉组织胰岛素抵抗
磺脲类药物的胰外作用
磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Müller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。
磺脲类药物的胰外作用
研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其ΔPI/ΔBG 比值的排列顺序如下：
格列美脲< 格列吡嗪< 格列齐特< 格列本脲
表明格列美脲的胰外作用最强。
磺脲类药物药代动力学
第三代磺酰脲类药物
(格列美脲)
? 所结合的SU受体部位是65KD亚单位(不是140KD亚单位)，结合快、解离快
? 降糖作用显著、有效药物剂量低
? 刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 ? 细胞功能衰竭(在相同控制血糖条件下)
? 低血糖事件发生率低
? 对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好
? 增加体重不明显
? 胰外降糖作用明显，如可迅速激活(提高)脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性(数量)
? 每日服药一次，依从性好
磺脲类药物的副作用
?磺脲类主要副作用为低血糖--- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害
? 可能的心血管不良反应--有争论
UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应
治疗的需求
瑞格列奈的化学结构
格列本脲与瑞格列奈结构的比较
格列本脲Glibenclamide
Meglitinide
瑞格列奈Repaglinide
瑞格列奈 的结合位点
瑞格列奈药代动力学
瑞格列奈有效控制HbA1c
双胍类药物
* 种类
> 苯乙双胍
> 二甲双胍
* 作用机理尚未完全阐明，包括
> 减少肝脏葡萄糖的输出
> 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉
> 降低脂肪和葡萄糖的氧化
> 增加小肠葡萄糖的转换
双胍类药物的药代动力学
*摄取6小时内，从小肠吸收
*达峰时间为1-2小时
*半衰期为4-8小时
*从肾脏中清除
双胍类药物优点
(二甲双胍)
? 降糖作用明显，存在剂量-效应关系
最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g
? 治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒
? 应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选
? 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护?细胞
? 具有调脂、抗凝作用
双胍类药物副作用
? 常见有消化道反应
恶心、呕吐、腹胀、腹泻
? 乳酸性酸中毒
多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意
? 服用苯乙双胍的患者相对多见
胰岛素增敏剂
格列酮类的作用机制(1)
高选择性激活PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ, 过氧化物酶增殖体激活受体γ )
PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。
格列酮类的作用机制
?
激活 PPARγ 增强胰岛素作用
及使血糖正常的过程
噻唑烷二酮类的作用机理(2)
促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取
罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素
激活的GLUT-4转位
TZD的代谢与排泄
噻唑烷二酮类药物的副作用
? 头痛、乏力、腹泻
? 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。
? 部分患者的体重增加。
? 可加重水肿
? 可引起贫血和红细胞减少
α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理
α-葡萄糖苷酶抑制剂
* 药代动力学
> 达峰时间：1-1.5小时
> 半衰期：2.7-9.6小时
* 片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg
α-葡萄糖苷酶抑制剂的副作用
主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻
口服药物的联合应用
△联合治疗理论基础
单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差
△联合治疗的目的
改善糖代谢，长期良好的血糖控制
保护 ? 细胞功能，延缓其衰退
减轻胰岛素抵抗
延缓、减少并发症的发生和死亡
口服药物的联合应用
胰岛素促分泌剂(磺酰脲类、非磺酰脲类)
?-糖苷酶抑制剂
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