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参见附件(136kb)。
IgA肾病
诊断及治疗进展
河南中医学院第一附属医院儿科
主讲人 刘霞
一. 概述
IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是一免疫病理学诊断病名。
特征：是肾小球系膜区或/和毛细血管壁有弥漫性的IgA或以IgA为主的免疫复合物沉积，这种病变伴随着不同程度的局灶性或弥漫性系膜增生。
临床表现：以血尿最常见，但有多种类型。
1968年由Berger首先报道，故又名Berger病。
IgAN有原发性及继发性之分。
* 原发性者目前病因不明者；
* 继发性指继发于其它系统性疾病如紫癜性肾炎、狼疮肾、肝硬化等。这些病因所致的属继发性IgAN，不在讨论范围。
* 原发性IgAN为各类原发性肾小球疾病中常见的一种类型，也是引起终末期肾衰的原因之一。
二. 发病情况
㈠ 发病率
* 欧洲占原发性肾小球疾病肾活检标本中的16~20%。
* 北美约占4~10%。
* 美国约为10%，但在特殊人群：印地安人，达35%；黑人很少见(不管美国还是非洲)。
* 亚洲及澳洲发病率最高，约占30%~40%，尤其是日本、新加坡、澳大利亚，约占所有肾小球疾病的50%。
* 我国成人IgAN的发病率约占原发性肾小球疾病的26~34%。
* 我国儿科统计占7.3%。(全国20单位，79~94年， l68 /2315例肾活检标本)。
* 差别原因：环境、遗传、医疗普及水平及是否肾活检有关。
㈡ 发病年龄、性别
⒈年龄：
任何年龄， 16~25岁为多。
* 我国儿科6岁以上占96.4%，6岁以下仅占极少数。
⒉性别：各国报道不一。
* 日本男女比例为2：1；
* 美国及北欧则为3~6：1；
* 我国约为3：1，但缺乏儿科资料。
三. 病因和发病机理
IgAN的确切发病机理尚未完全清楚，多种因素和发病有关。目前比较一致的看法是IgAN属免疫复合物引起的肾小球疾病。
㈠免疫功能异常
⒈免疫沉积物的特性
* IgAN病人的肾小球系膜区均有IgA或以IgA为主的免疫复合物沉积，并有C3的广泛沉积，在患者的皮肤和小动脉上可见到同样的沉积物。
* 大部分病人的血清IgA水平或含有IgA的免疫复合物 (IgA-IC)升高，且与临床发作同步。
* 支持IgAN是一免疫复合物性疾病。
* 目前认为，肾组织中沉积的此种免疫复合物主要是多聚体IgA1亚型。
⒉抗原的来源
* 食物抗原：包括卵蛋白、酪蛋白、谷胶蛋白、牛血清白蛋白等。
已证实当短期内限制蛋、肉、谷蛋白等食入，部分病人血清IgA-IC水平下降到正常水平，血尿、蛋白尿也减轻，而再给予牛奶食入，约10~15%病人血清IgA-IC水平又升高
* 细菌及病毒：如肺炎球菌、大肠杆菌、腺病毒、巨细胞病毒、乙肝病毒等。
在我国，乙肝病毒性肝炎相当多见，在国人IgAN中血清HBsAg阳性率较高。
⒊免疫清除和免疫调节功能异常
免疫复合物的过度产生并沉积于系膜区，主要与机体以下几方面的因素有关：
⑴粘膜屏障缺陷
* IgA系统分为血清型和分泌型两种。
* 分泌型IgA(SIgA)合成于粘膜下固有层中的浆细胞，是参与粘膜局部免疫的主要抗体，在粘膜免疫中发挥抗感染和抗其他异物侵袭的局部防御作用。
* 如在消化道中，SIgA为主的Ig作为粘膜保护性屏障，可阻断细菌对粘膜的吸附，中和抗体，灭活病毒及阻止食物中未分解的蛋白质吸收，因而避免微生物、食物抗原过多进入血循环而引起的免疫反应。当胃肠道粘膜免疫系统受损，或有过多抗原存在，就会造成粘膜屏障作用减弱，致抗原进入血液引起全身免疫反应。
⑵免疫清除功能的缺陷
* 正常人体内有完整的转运、清除IC的功能。
* 生理情况下，血循环中IC通过经典途径激活补体并固定于补体C3b，通过RBC表面CR1(即C3b受体)输送到肝、脾，被表面富有IgFc受体的巨噬细胞所清除。
* IgAN时这种免疫清除功能下降，原因：
⒈由于IgA-IC是经旁路激活补体，固定补体能力差，故不易被RBC转运。
⒉红细胞表面CR1数量减少，其结合清除IC能力明显下降。
⒊IgAN合并肝病时，巨噬细胞的数目减少，造成了IgA-IC的清除减少。
⑶免疫调节异常
* 研究发现，IgAN患者产生IgA的淋巴细胞数增多，这些淋巴细胞能自发或受体外多克隆刺激后产生 IgA，主要是多聚体IgA。
* IgA产生高度依赖T细胞，产生增加提示T细胞功能改变。
* IgAN时T细胞功能改变表现为IgA特异性辅助T细胞增加以及抑制性T细胞减少，即CD4/CD8的比值增加，使B细胞合成IgA增多。
⒋自身免疫和IgA肾病
* 某些病人血清中对基底膜Ⅰ、Ⅱ及Ⅳ型胶原、层连蛋白等成分的抗体增加，血清中IgA-纤维连接蛋白(IgA-Fn)复合物增加；
* 循环中IgA抗体能与部分IgAN病人系膜细胞起反应；或与IgAN病人咽部细胞共同培养的成纤维细胞起反应；或与体外培养的人系膜细胞胞浆抗原反应。
* 同种移植也证明，在移植肾重新出现IgAN病理改变者高达40~50%。
* 以上有关肾脏固有成分在IgAN中可能致病作用的研究及移植肾的IgAN，提示自身免疫发病的可能性是存在的，即抗体对正常或"种植"的抗原产生了自身免疫反应。
㈡炎症细胞因子及炎症介质的作用
* IgAN是以系膜IgA沉积为主的免疫复合物病，主要病理改变为系膜细胞及基质增生，严重者出现增生硬化、新月体。
* 在系膜增生的过程中细胞因子及炎症介质起重要作用。
* 实验证实IL-1在IgAN动物模型中活性增高。IL-1属多功能细胞因子，可直接使 B细胞或通过辅助性T细胞间接促进B细胞分裂增殖，使Ig分泌增加。
* 在转基因小鼠动物试验中，亦表明系膜细胞的增加与多种细胞因子，如血小板源生长因子 (PDGF)、胰岛素样生长因子 (IGF- 1 )及生长因子 (GF)相关 ......
IgA肾病
诊断及治疗进展
河南中医学院第一附属医院儿科
主讲人 刘霞
一. 概述
IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是一免疫病理学诊断病名。
特征：是肾小球系膜区或/和毛细血管壁有弥漫性的IgA或以IgA为主的免疫复合物沉积，这种病变伴随着不同程度的局灶性或弥漫性系膜增生。
临床表现：以血尿最常见，但有多种类型。
1968年由Berger首先报道，故又名Berger病。
IgAN有原发性及继发性之分。
* 原发性者目前病因不明者；
* 继发性指继发于其它系统性疾病如紫癜性肾炎、狼疮肾、肝硬化等。这些病因所致的属继发性IgAN，不在讨论范围。
* 原发性IgAN为各类原发性肾小球疾病中常见的一种类型，也是引起终末期肾衰的原因之一。
二. 发病情况
㈠ 发病率
* 欧洲占原发性肾小球疾病肾活检标本中的16~20%。
* 北美约占4~10%。
* 美国约为10%，但在特殊人群：印地安人，达35%；黑人很少见(不管美国还是非洲)。
* 亚洲及澳洲发病率最高，约占30%~40%，尤其是日本、新加坡、澳大利亚，约占所有肾小球疾病的50%。
* 我国成人IgAN的发病率约占原发性肾小球疾病的26~34%。
* 我国儿科统计占7.3%。(全国20单位，79~94年， l68 /2315例肾活检标本)。
* 差别原因：环境、遗传、医疗普及水平及是否肾活检有关。
㈡ 发病年龄、性别
⒈年龄：
任何年龄， 16~25岁为多。
* 我国儿科6岁以上占96.4%，6岁以下仅占极少数。
⒉性别：各国报道不一。
* 日本男女比例为2：1；
* 美国及北欧则为3~6：1；
* 我国约为3：1，但缺乏儿科资料。
三. 病因和发病机理
IgAN的确切发病机理尚未完全清楚，多种因素和发病有关。目前比较一致的看法是IgAN属免疫复合物引起的肾小球疾病。
㈠免疫功能异常
⒈免疫沉积物的特性
* IgAN病人的肾小球系膜区均有IgA或以IgA为主的免疫复合物沉积，并有C3的广泛沉积，在患者的皮肤和小动脉上可见到同样的沉积物。
* 大部分病人的血清IgA水平或含有IgA的免疫复合物 (IgA-IC)升高，且与临床发作同步。
* 支持IgAN是一免疫复合物性疾病。
* 目前认为，肾组织中沉积的此种免疫复合物主要是多聚体IgA1亚型。
⒉抗原的来源
* 食物抗原：包括卵蛋白、酪蛋白、谷胶蛋白、牛血清白蛋白等。
已证实当短期内限制蛋、肉、谷蛋白等食入，部分病人血清IgA-IC水平下降到正常水平，血尿、蛋白尿也减轻，而再给予牛奶食入，约10~15%病人血清IgA-IC水平又升高
* 细菌及病毒：如肺炎球菌、大肠杆菌、腺病毒、巨细胞病毒、乙肝病毒等。
在我国，乙肝病毒性肝炎相当多见，在国人IgAN中血清HBsAg阳性率较高。
⒊免疫清除和免疫调节功能异常
免疫复合物的过度产生并沉积于系膜区，主要与机体以下几方面的因素有关：
⑴粘膜屏障缺陷
* IgA系统分为血清型和分泌型两种。
* 分泌型IgA(SIgA)合成于粘膜下固有层中的浆细胞，是参与粘膜局部免疫的主要抗体，在粘膜免疫中发挥抗感染和抗其他异物侵袭的局部防御作用。
* 如在消化道中，SIgA为主的Ig作为粘膜保护性屏障，可阻断细菌对粘膜的吸附，中和抗体，灭活病毒及阻止食物中未分解的蛋白质吸收，因而避免微生物、食物抗原过多进入血循环而引起的免疫反应。当胃肠道粘膜免疫系统受损，或有过多抗原存在，就会造成粘膜屏障作用减弱，致抗原进入血液引起全身免疫反应。
⑵免疫清除功能的缺陷
* 正常人体内有完整的转运、清除IC的功能。
* 生理情况下，血循环中IC通过经典途径激活补体并固定于补体C3b，通过RBC表面CR1(即C3b受体)输送到肝、脾，被表面富有IgFc受体的巨噬细胞所清除。
* IgAN时这种免疫清除功能下降，原因：
⒈由于IgA-IC是经旁路激活补体，固定补体能力差，故不易被RBC转运。
⒉红细胞表面CR1数量减少，其结合清除IC能力明显下降。
⒊IgAN合并肝病时，巨噬细胞的数目减少，造成了IgA-IC的清除减少。
⑶免疫调节异常
* 研究发现，IgAN患者产生IgA的淋巴细胞数增多，这些淋巴细胞能自发或受体外多克隆刺激后产生 IgA，主要是多聚体IgA。
* IgA产生高度依赖T细胞，产生增加提示T细胞功能改变。
* IgAN时T细胞功能改变表现为IgA特异性辅助T细胞增加以及抑制性T细胞减少，即CD4/CD8的比值增加，使B细胞合成IgA增多。
⒋自身免疫和IgA肾病
* 某些病人血清中对基底膜Ⅰ、Ⅱ及Ⅳ型胶原、层连蛋白等成分的抗体增加，血清中IgA-纤维连接蛋白(IgA-Fn)复合物增加；
* 循环中IgA抗体能与部分IgAN病人系膜细胞起反应；或与IgAN病人咽部细胞共同培养的成纤维细胞起反应；或与体外培养的人系膜细胞胞浆抗原反应。
* 同种移植也证明，在移植肾重新出现IgAN病理改变者高达40~50%。
* 以上有关肾脏固有成分在IgAN中可能致病作用的研究及移植肾的IgAN，提示自身免疫发病的可能性是存在的，即抗体对正常或"种植"的抗原产生了自身免疫反应。
㈡炎症细胞因子及炎症介质的作用
* IgAN是以系膜IgA沉积为主的免疫复合物病，主要病理改变为系膜细胞及基质增生，严重者出现增生硬化、新月体。
* 在系膜增生的过程中细胞因子及炎症介质起重要作用。
* 实验证实IL-1在IgAN动物模型中活性增高。IL-1属多功能细胞因子，可直接使 B细胞或通过辅助性T细胞间接促进B细胞分裂增殖，使Ig分泌增加。
* 在转基因小鼠动物试验中，亦表明系膜细胞的增加与多种细胞因子，如血小板源生长因子 (PDGF)、胰岛素样生长因子 (IGF- 1 )及生长因子 (GF)相关 ......
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