糖尿病基础与临床进展.ppt
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参见附件(313kb)。
糖尿病基础与临床进展及思考
* DM 流行病学现状
* 病因学与发病机制研究
* 并发症研究进展
* 重视合并症研究
* DM 诊断与分型
* 治疗
糖尿病及其并发症的流行病学
* 20世纪40年代Joslin在美国首开糖尿病流行病学调查先河
* 通过糖尿病流行病学调查，明确糖尿病患病率、诊断率等，一方面提高认识，另一方面可通过数字影响公共卫生政策，对糖尿病防治具有重要推动作用
我国DM主要是T2DM患病率急剧升高
* T2DM患病率：
1979：1.00%
1996：3.21%
2002：4.37%
年增 0.1%以上,全国约4000万*
* 2002年卫生部组织的全国调查显示大城市20岁以上人群糖尿病患病率已达6.4%
* 2004年上海等大城市DM患病率甚至已达10%
* 我国DM患病率仍处于升高趋势，人群日益庞大,且存在诊断率低、达标率低等特点，DM防治形势严峻，任重而道远。
病因学研究
* 糖尿病的遗传学病因研究是热点也是难点
糖尿病特别是T2DM 具有十分复杂的异质性，往往是多基因与环境综合作用的结果，其遗传学研究面临巨大挑战。
* 研究成果：发现多个单基因突变糖尿病，例如各型MODY 及线粒体糖尿病等；发现一些DM 相关的染色体位点
* 其它进展不大
* 如何突破糖尿病遗传学研究的困局？
* 关键是采取新的研究策略
采用大样本、分层、前瞻性研究
及多基因相互作用研究
引入更多的流行病学实验设计理念和方法
DM发病机制及病理生理
* 发病机制：两条主旋律，IR与B细胞功能缺陷
* T1DM 是B 细胞破坏，B 细胞功能丧失
对于免疫机制导致T1DM 患者胰岛β 细胞破坏和T1DM 的发生原因，至今仍不很明确，存在很多争论及盲点
* T2DM 的发病共同机制是B 细胞功能缺陷对IR 的失代偿
胰岛素敏感性与B细胞功能间存在相互依赖互动式的双曲线关系
2 型糖尿病的发病机制:
'从曲线跌落'
胰岛素抵抗:病因与机制
β细胞功能受损的原因与机制
遗传背景缺陷
多基因胰岛素分泌损害
?细胞发育不良
T2DM发病机制相关的新观点与概念
* 脂毒性
* 糖毒性
* 糖脂病
* 糖胖病
* B细胞自身的IR
* T2DM与炎症
糖脂病(diabetes mellipitus)
糖脂病(diabetes mellipitus)是糖尿病的新概念以及新术语,脂代谢异常是T2DM的发病机理中的原发事件。这一概念的提出刷新了T2DM的发病机理，对T2DM的防治策略产生深远影响。
糖尿病肥胖病(diabesity)
β细胞自身胰岛素抵抗的研究
* β细胞同样是胰岛素的作用靶点，专一性剔除胰岛β细胞自身的胰岛素受体的小鼠，在葡萄糖刺激下，第一时相胰岛素分泌完全缺失，第二相胰岛素分泌也较为迟钝，酷似2型糖尿病中的β细胞缺陷。
* 这一研究表明完整的胰岛素信号系统为β细胞本身分泌胰岛素功能所必需，提示β细胞水平的胰岛素抵抗日久也会引起胰岛素分泌下降，从而有可能以一元论：胰岛素抵抗来解释2型糖尿病的发病机制及自然病程。
T2DM-一种慢性炎症性疾病
* 炎症在T2DM发病中可能的机制
* 炎症因子通过干扰胰岛素信号通路诱发IR
* 细胞因子通过炎症过秤损伤B细胞功能
* 炎症与T2DM 血管并发症
* T2DM 大血管病变主要是指动脉粥样硬化
* 在对动脉粥样硬化机制的研究中已证实其是一种慢性炎症性疾病。
糖尿病并发症的发病机制
* 糖尿病并发症的发生与高血糖、高血压、血脂紊乱、吸烟及遗传背景等有关
* 既往认为高血糖通过以下途径引起组织器官损害
* 多元醇通路活性增加、* AGEs(终末糖基化产物)形成增加、* PKC(蛋白激酶C)的激活、* 己糖胺通路活性增加
* Brownlee， ADA 2004年Banting 奖获得者提出糖尿病并发症发病的统一机制学说
高血糖导致组织损害的统一机制学说
统一机制学说
* 在体外实验中，应用解偶联蛋白-1(UCP-1)、锰超氧化物歧化酶(Mn SOD)等方法使线粒体中的超阳阴离子水平恢复正常，可以抑制抑制PKC的激活、果糖胺的生成、AGE的形成和山梨醇的聚积。
DM合并症研究受到重视
* MS以中心性肥胖、高血糖、高血压及血脂异常为主要特征，以胰岛素抵抗为共同病理生理基础的临床症候群。
* 代谢综合征已成为当今世界的重大健康问题
* 存在多个诊断标准，如WHO, ATPIII
* 2004年4月，中华医学会糖尿病学分会提出我国人群的代谢综合征诊断标准，依据新标准目前我国城市社区20岁以上成人代谢综合征的患病率为14%--16%
肥胖
* 糖尿病的流行与全球性的肥胖危机有密切关系。儿童及青少年糖尿病与肥胖的关系更为密切。
* 肥胖是由于能量平衡失调，致使脂肪容量增多的状态，常伴胰岛素抵抗、血脂异常、血液高凝及低度炎症状态，是发展为T2DM和心血管疾病的重要危险因子。
脂肪细胞内分泌功能受到重视
* 多种脂肪细胞因子的发现及其作用机制的深入研究是近年肥胖、糖尿病研究领域的热点和亮点。
* 与炎症、胰岛素抵抗及β细胞功能紊乱均有密切关系，如TNF-α、IL-6、FFA等可降低胰岛素信号传导，而脂联素则可增加胰岛素敏感性并刺激胰岛素分泌。
* 将血糖代谢异常置于更广阔的代谢相关背景包括肥胖、血脂异常等状况下，将更有利于认识DM的本质及其危害，有利于更好的控制DM及减轻其危害。
DM分型 日趋完善全面
* 1965 WHO第一次分型报告
* 1980 WHO分型
* 1985 WHO分型
* 1997 ADA 和 1999 WHO分型
DM的分型日趋完善全面
* 新分型中原属于2型糖尿病的MODY等被归于特异性DM，反映了人们对单基因突变DM的进一步认识
* 新分型提出IFG、IGR的概念
* IFG与 IGT 都是糖尿病前期状态，但其代表了不同的病理生理学特点，IFG与基础胰岛素分泌缺陷和肝脏胰岛素抵抗更相关，而IGT与外周组织(脂肪、肌肉等)胰岛素抵抗和胰岛β细胞早时相分泌缺陷关系更密切
DM诊断更加严格细化
高血糖诊断标准的调节
* 对糖尿病及糖调节受损(IGR)诊断标准的不断修订 ......
糖尿病基础与临床进展及思考
* DM 流行病学现状
* 病因学与发病机制研究
* 并发症研究进展
* 重视合并症研究
* DM 诊断与分型
* 治疗
糖尿病及其并发症的流行病学
* 20世纪40年代Joslin在美国首开糖尿病流行病学调查先河
* 通过糖尿病流行病学调查，明确糖尿病患病率、诊断率等，一方面提高认识，另一方面可通过数字影响公共卫生政策，对糖尿病防治具有重要推动作用
我国DM主要是T2DM患病率急剧升高
* T2DM患病率：
1979：1.00%
1996：3.21%
2002：4.37%
年增 0.1%以上,全国约4000万*
* 2002年卫生部组织的全国调查显示大城市20岁以上人群糖尿病患病率已达6.4%
* 2004年上海等大城市DM患病率甚至已达10%
* 我国DM患病率仍处于升高趋势，人群日益庞大,且存在诊断率低、达标率低等特点，DM防治形势严峻，任重而道远。
病因学研究
* 糖尿病的遗传学病因研究是热点也是难点
糖尿病特别是T2DM 具有十分复杂的异质性，往往是多基因与环境综合作用的结果，其遗传学研究面临巨大挑战。
* 研究成果：发现多个单基因突变糖尿病，例如各型MODY 及线粒体糖尿病等；发现一些DM 相关的染色体位点
* 其它进展不大
* 如何突破糖尿病遗传学研究的困局？
* 关键是采取新的研究策略
采用大样本、分层、前瞻性研究
及多基因相互作用研究
引入更多的流行病学实验设计理念和方法
DM发病机制及病理生理
* 发病机制：两条主旋律，IR与B细胞功能缺陷
* T1DM 是B 细胞破坏，B 细胞功能丧失
对于免疫机制导致T1DM 患者胰岛β 细胞破坏和T1DM 的发生原因，至今仍不很明确，存在很多争论及盲点
* T2DM 的发病共同机制是B 细胞功能缺陷对IR 的失代偿
胰岛素敏感性与B细胞功能间存在相互依赖互动式的双曲线关系
2 型糖尿病的发病机制:
'从曲线跌落'
胰岛素抵抗:病因与机制
β细胞功能受损的原因与机制
遗传背景缺陷
多基因胰岛素分泌损害
?细胞发育不良
T2DM发病机制相关的新观点与概念
* 脂毒性
* 糖毒性
* 糖脂病
* 糖胖病
* B细胞自身的IR
* T2DM与炎症
糖脂病(diabetes mellipitus)
糖脂病(diabetes mellipitus)是糖尿病的新概念以及新术语,脂代谢异常是T2DM的发病机理中的原发事件。这一概念的提出刷新了T2DM的发病机理，对T2DM的防治策略产生深远影响。
糖尿病肥胖病(diabesity)
β细胞自身胰岛素抵抗的研究
* β细胞同样是胰岛素的作用靶点，专一性剔除胰岛β细胞自身的胰岛素受体的小鼠，在葡萄糖刺激下，第一时相胰岛素分泌完全缺失，第二相胰岛素分泌也较为迟钝，酷似2型糖尿病中的β细胞缺陷。
* 这一研究表明完整的胰岛素信号系统为β细胞本身分泌胰岛素功能所必需，提示β细胞水平的胰岛素抵抗日久也会引起胰岛素分泌下降，从而有可能以一元论：胰岛素抵抗来解释2型糖尿病的发病机制及自然病程。
T2DM-一种慢性炎症性疾病
* 炎症在T2DM发病中可能的机制
* 炎症因子通过干扰胰岛素信号通路诱发IR
* 细胞因子通过炎症过秤损伤B细胞功能
* 炎症与T2DM 血管并发症
* T2DM 大血管病变主要是指动脉粥样硬化
* 在对动脉粥样硬化机制的研究中已证实其是一种慢性炎症性疾病。
糖尿病并发症的发病机制
* 糖尿病并发症的发生与高血糖、高血压、血脂紊乱、吸烟及遗传背景等有关
* 既往认为高血糖通过以下途径引起组织器官损害
* 多元醇通路活性增加、* AGEs(终末糖基化产物)形成增加、* PKC(蛋白激酶C)的激活、* 己糖胺通路活性增加
* Brownlee， ADA 2004年Banting 奖获得者提出糖尿病并发症发病的统一机制学说
高血糖导致组织损害的统一机制学说
统一机制学说
* 在体外实验中，应用解偶联蛋白-1(UCP-1)、锰超氧化物歧化酶(Mn SOD)等方法使线粒体中的超阳阴离子水平恢复正常，可以抑制抑制PKC的激活、果糖胺的生成、AGE的形成和山梨醇的聚积。
DM合并症研究受到重视
* MS以中心性肥胖、高血糖、高血压及血脂异常为主要特征，以胰岛素抵抗为共同病理生理基础的临床症候群。
* 代谢综合征已成为当今世界的重大健康问题
* 存在多个诊断标准，如WHO, ATPIII
* 2004年4月，中华医学会糖尿病学分会提出我国人群的代谢综合征诊断标准，依据新标准目前我国城市社区20岁以上成人代谢综合征的患病率为14%--16%
肥胖
* 糖尿病的流行与全球性的肥胖危机有密切关系。儿童及青少年糖尿病与肥胖的关系更为密切。
* 肥胖是由于能量平衡失调，致使脂肪容量增多的状态，常伴胰岛素抵抗、血脂异常、血液高凝及低度炎症状态，是发展为T2DM和心血管疾病的重要危险因子。
脂肪细胞内分泌功能受到重视
* 多种脂肪细胞因子的发现及其作用机制的深入研究是近年肥胖、糖尿病研究领域的热点和亮点。
* 与炎症、胰岛素抵抗及β细胞功能紊乱均有密切关系，如TNF-α、IL-6、FFA等可降低胰岛素信号传导，而脂联素则可增加胰岛素敏感性并刺激胰岛素分泌。
* 将血糖代谢异常置于更广阔的代谢相关背景包括肥胖、血脂异常等状况下，将更有利于认识DM的本质及其危害，有利于更好的控制DM及减轻其危害。
DM分型 日趋完善全面
* 1965 WHO第一次分型报告
* 1980 WHO分型
* 1985 WHO分型
* 1997 ADA 和 1999 WHO分型
DM的分型日趋完善全面
* 新分型中原属于2型糖尿病的MODY等被归于特异性DM，反映了人们对单基因突变DM的进一步认识
* 新分型提出IFG、IGR的概念
* IFG与 IGT 都是糖尿病前期状态，但其代表了不同的病理生理学特点，IFG与基础胰岛素分泌缺陷和肝脏胰岛素抵抗更相关，而IGT与外周组织(脂肪、肌肉等)胰岛素抵抗和胰岛β细胞早时相分泌缺陷关系更密切
DM诊断更加严格细化
高血糖诊断标准的调节
* 对糖尿病及糖调节受损(IGR)诊断标准的不断修订 ......
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