IBD IBD的药物治疗 的药物治疗炎症性肠病 炎症性肠病 (IBD) (IBD)

    z疾病难于治疗而易于复发.

    z病因不明Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease (IBD)Common Cellular Pathways of Activation in IBD

    Peptidogylcan:

    MDPPathogenic and Therapeutic Targets in IBDPotential Therapeutic Agents for IBD Potential Therapeutic Agents for IBD

    ? Growth hormon

    ? Heparin

    ? Fish oil

    ? Nicotinic patchy

    ? Thalidomide

    ? Short chain FFA

    ? Elemental diet

    ? Mycophenolate

    mofetil

    ? IL-11

    ? IL-10

    Anti-IFNγ

    Anti-IL-12

    Keratinocyte growth factor

    P38 Inhibitor

    Anti-α4 integrin

    Anti-α4β7 integrin

    Bactecidal-permeability-

    increasing protein

    Rosiglitazone

    Probiotic mixture潜在治疗手段 潜在治疗手段

    z APC-2059： AXYS制药公司的类胰蛋

    白酶抑制剂

    z 抑制肥大细胞释放类胰蛋白酶，抑制炎

    症反应。(29%有效，70%改善)潜在治疗手段 潜在治疗手段

    z 粒细胞分离：

    z Naganuma 症状消失 缓解 副反应

    z 环胞霉素A 44% 56% 43%

    z 粒细胞分离 35% 53% 0

    z Kanke: 5个疗程 60%重度患者改善，2个激

    素依赖者激素减量潜在治疗手段 潜在治疗手段

    z 分泌型磷脂酶A2 (SPLA2)抑制剂

    z 瑞巴派特(OPC-12759)

    喹诺酮类衍生物。防止氧自由基对

    肠黏膜的损伤。抑制粒细胞介导的炎症

    呼吸爆发Brooke ileostomy

    Ileorectal anastomosis回肠 回肠- -肛门吻合术 肛门吻合术

    z 类固醇激素可增加手术并发症

    z 免疫抑制剂不增加手术并发症

    z 生活质量明显提高

    z 癌肿无升高Reactive Oxygen Metabolite Reactive Oxygen Metabolite

    Reactions in Intestinal Inflammation Reactions in Intestinal Inflammation

    A, neutrophil NADPH oxidase; B, xanthine oxidase; C, mitochondrial NADPH

    cytochrome p450 reductase

    A

    B

    CLeukemia 16:1053-1068, 2002

    Factors that induce NF Factors that induce NF- -κ κB B

    Reactive

    Oxygen Species

    (ROS)Activating Stimuli

    (ROS)

    IκB kinase/NEMO/IKAP

    IκBα

    p65

    p50 IκBα

    p65

    p50

    P

    IκBα

    Degradation

    p65 p50

    CYTOPLASM

    p65 p50

    NUCLEUS

    mRNA

    Inflammatory/Immune

    Proteins

    Translocation

    Transcription

    Target genesReactive Oxygen Reactive Oxygen

    Species (ROS) Species (ROS)

    P P

    I Iκ κB B Kinase Kinase

    I Iκ κB B

    Antioxidants Antioxidants

    - -

    Ubiquitination Ubiquitination

    Proteolysis Proteolysis

    DNA binding domain DNA binding domain

    Modulation of NF-κB Activation

    by Antioxidants

    Modulation of NF Modulation of NF- -κ κB B Activation Activation

    by Antioxidants by Antioxidants

    NUCLEUS NUCLEUS

    target target

    genes genes

    Inactive Inactive form form

    NF NFκ κB B

    Degradation Degradation

    Active form Active form

    Nuclear Nuclear

    translocation translocation

    I Iκ κB B

    p65 p65 p50 p50 p50 p65

    p65 p65 p50 p50 p50

    I Iκ κB B

    p65

    p65 p65 p50 p50 p50 p65 p65 p65 p50 p50 p50 p65

    Antioxidants Antioxidants +Anti Anti- -TNF Therapy TNF Therapy

    ? Infliximab

    Chimeric monoclonal

    antibody, composed of a

    complement- fixing human

    IgG1 constant region and a

    murine derived antigen-

    binding variable region.克罗恩病发病机制目前尚不明了 克罗恩病发病机制目前尚不明了

    z 近年来的研究提示肿瘤坏死因子-α(TNF-

    α)在克罗恩病发病机制中具有重要作用TNF TNF- -α α 在克罗恩病中的致病机制 在克罗恩病中的致病机制

    z TNF-α诱导主要组织兼容性复合抗原Ⅱ在结肠上皮中的表达

    z 结合p75或p55受体，刺激上皮细胞增殖；增强基质金属蛋白

    酶活性

    z 增强血管细胞粘附分子1、ICAM-1的分泌，促进IL-8基因的

    表达；协同干扰素γ改变肠上皮细胞的屏障特性

    z 通过单核趋化蛋白3，上调T细胞的数目

    J Gastroenterol. 1998; 33: 39-47.

    Gastroenterology. 1997; 112: 1231-1240.

    Gut 1999 ; 45: 191-198.

    Gut 1999; 44: 629-635.TNF TNF- -α α单抗及其免疫调节剂应用于克罗恩病治疗 单抗及其免疫调节剂应用于克罗恩病治疗

    的实践 的实践

    z 代表性药物介绍：

    Infliximab： TNF-α人鼠嵌合性单克隆抗体

    沙利度胺： TNF-α的免疫调节剂Infliximab Infliximab在 在中 中- -重度克罗恩病 重度克罗恩病 中的疗效评估 中的疗效评估

    作用机制：

    阻断TNF-α与p55、p75受体结合的能力 ......