2型糖尿病治疗新方向——第68届ADA年会DPP-4抑制剂研究速览
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胰岛β细胞功能衰竭是2型糖尿病致病机制的核心。在治疗药物的开发上,重点针对胰岛β细胞再生及其功能改善的药物揭开了2型糖尿病治疗的新篇章。在6月上旬刚刚结束的第68届美国糖尿病学会(ADA)年会期间,治疗2型糖尿病的新一类口服药物二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂再次成为被关注的焦点,其相关的医学继续教育(CME)会议也倍受关注。2006年10月,美国FDA批准了首个DPP-4抑制剂西格列汀(Januvia)用于临床,次年又批准了西格列汀与二甲双胍的固定复方制剂联用。
DDP-4抑制剂反映了当前2型糖病治疗的新方向,即从单纯控制HbA1C向改善β细胞功能、稳定控制血糖和避免低血糖的目标迈进。在此特结合本届ADA的内容,介绍DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的作用机制与相关临床研究。
基础研究篇
肠促胰岛素生物学特性
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)主要由存在于近端肠道的K细胞分泌。胰高血糖素样肽(GLP-1)主要由远端肠道的L细胞分泌。GIP和GLP-1分泌后由DPP-4快速裂解而失去生物学效应。GIP可促进β细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素,即此种促进胰岛素释放的作用在血糖水平升高时非常明显,而当血糖水平恢复正常时则消失。GLP-1不仅可促进β细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素,还可通过葡萄糖依赖模式抑制α细胞分泌胰高糖素,从而抑制肝脏葡萄糖产生。
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2型糖尿病患者GIP和GLP-1异常
在健康个体中,大约60%~70%餐后胰岛素分泌反应(肠促胰岛效应)与GLP-1和GIP相关。2型糖尿病患者肠促胰岛效应仍存在,但与健康个体相比显著减低,尤其是GLP-1的分泌水平显著下降。肠促胰岛效应取决于患者肠促胰岛素的水平和活性。
DPP-4抑制剂可提升肠促胰岛素活性和水平
DPP-4抑制剂可以阻断GLP-1和GIP快速降解为断裂的肽类,GLP-1和GIP完整分子结构保持的时间得以延长(图1),升高了内源性肠促胰岛素的水平,充分发挥其在血糖调节中的有益作用。与磺脲类药物所不同的是,DPP-4抑制剂不仅能促进β细胞释放胰岛素,而且能增加β细胞内胰岛素的合成,还具有抑制胰高糖素分泌的作用,而且没有低血糖事件。
动物研究篇
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GLP-1和GIP 是β细胞的激活剂
多项动物研究结果显示,GIP可在体外促进β细胞复制,有利于体内和体外β细胞存活。GLP-1可在体外刺激胰岛素基因转录,增加胰岛素的生物合成,促进动物β细胞复制和增殖,有利于β细胞存活,抑制β细胞程序性死亡,增加β细胞数量。
James等通过动物研究发现,西格列汀明显增加β细胞数量,使β细胞与α细胞比例趋于正常(P<0.05)。进一步研究发现,西格列汀使胰岛素阳性β细胞数量增加,增加胰腺内胰岛素含量(图2)。在离体胰腺中可观察到葡萄糖刺激后胰岛素分泌的改善。
临床实践篇
西格列汀单药降糖效果好
Aschner等观察了西格列汀单药治疗和安慰剂对2型糖尿病患者的疗效。随访24周研究结果显示,与安慰剂相比,西格列汀(每日100 mg)显著降低HbA1C水平,降幅达0.79%(P<0.001)。基线HbA1C水平高者降幅较大,患者基线时HbA1C水平≥9%,降幅达到1.5%。西格列汀组患者的空腹血糖(FPG)也显著下降,与安慰剂组相比下降-1.0 mmol/L(P<0.001)。接受西格列汀治疗后,患者胰岛素原/胰岛素比值明显下降,HOMA-β水平显著提升,差异有统计学意义(P<0.05)。
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Nonaka等发现,日本的2型糖尿病患者(基线HbA1C水平仅为7.6%),即使短期使用西格列汀(每日100 mg)仅治疗12周,与安慰剂相比HbA1C降幅却达1.05%。本届ADA年会发表的另一项为期12周的日本研究显示,与日本最常用的α-糖苷酶抑制剂伏格列波糖(AGI)0.2 mg每日3次相比,半量西格列汀(每日50 mg)降低HbA1C、餐后血糖(PPG)和FPG的疗效更显著(P值均<0.001),相对于基线水平的下降值分别为0.7%,51 mg/dl和20 mg/dl。另一项为期18周,纳入了530例亚洲2型糖尿病患者的研究也显示,西格列汀(每日100 mg)与安慰剂相比显著降低HbA1C达1.0%。提示相对白种人来说,西格列汀在亚洲人群中的降糖效果可能会更好。
与二甲双胍联用降糖疗效更佳
Nauck等进行了以二甲双胍为基础治疗,对比西格列汀和磺脲类药物(格列吡嗪)疗效的随机双盲研究。该研究为期52周,纳入1172例2型糖尿病患者。研究结果显示,与二甲双胍(每日≥1500 mg)合用时,西格列汀(每日100 mg)降糖效果与格列吡嗪(每日可高达20 mg,平均10 mg)相当,HbA1C降幅均为0.7%(图3)。但是,西格列汀联合二甲双胍能显著减轻体重,而格列吡嗪与二甲双胍联用时体重增加(P<0.001)。本届ADA年会还公布了该研究症状性低血糖事件的最新分析,与格列吡嗪相比,西格列汀组症状性低血糖事件发生风险降低93%,并且西格列汀组老年患者(≥65岁)低血糖事件风险的降低比中青年患者(≤65岁)更显著(97%对91%)。
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本届ADA年会还公布了一项西格列汀与二甲双胍联用随机对照研究的2年随访结果。结果显示,西格列汀与二甲双胍联用治疗1年及2年均可显著降低患者血糖水平,改善β细胞功能指标。研究还显示,西格列汀(50 mg,每日2次)与二甲双胍(1000 mg,每日2次)的联用,使HbA1C水平在第1年和第2年时分别下降1.8%和1.7%。每日仅接受一次西格列汀(100 mg)的患者,与基线时相比,HbA1C水平分别在第1年和第2年时下降0.8%和1.2%。
DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗方案中的地位
Nauck教授在本届ADA年会医学继续教育(CME)会议的发言中指出,对于2型糖尿病患者,在饮食和运动不能满意控制血糖的情况下,应首先采用二甲双胍治疗。加用降糖药物时,需要注意药物的不良反应,如磺脲类药物会增加体重,使低血糖的发生率升高;噻唑烷二酮类药物也会增加体重,并存在心衰发病率增加的风险;AGI类药物降糖作用较弱,胃肠道不良反应明显。近年新上市的DDP-4抑制剂与传统口服降糖药的不同之处在于,它与二甲双胍联用作用机制互补,在显著改善患者血糖状况的同时,不增加患者的体重和低血糖发生率,不增加二甲双胍的不良反应,并具有潜在的保护β细胞功能的作用,可能是二甲双胍联合用药治疗的一个更佳选择。
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在目前的2型糖尿病治疗中,ADA指南推荐以生活方式干预和二甲双胍作为起始治疗。基于西格列汀的临床特点和优势,DPP-4抑制剂相对于其他类别的药物而言,可能是上述起始方案加药治疗的更佳选择。
西格列汀具有以下临床特点:
·能显著改善患者血糖水平,包括HbA1C、FPG和PPG;
·能使胰岛素分泌指数和β细胞功能指标有显著改善;
·耐受良好并且不增加体重;
·低血糖发生率低(与安慰剂相似);
·能与目前几乎所有的口服降糖药物联合。
图1 DPP-4抑制剂增加生理活性GLP-1和GIP的水平
图2 西格列汀增加胰腺内胰岛素含量
图3 与二甲双胍联用,西格列汀降低HbA1C程度与格列吡嗪相当, http://www.100md.com