AVASTIN研究者共话贝伐单抗——ASCO 2008年会罗氏卫星会报道
2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,罗氏公司举行了名为“AVASTIN研究者会议”的卫星会,Kathy Miller、Alan Sandler、Axel Grothey、Nadia Harbeck、Bernard Escudier等众多专家学者就贝伐单抗(Avastin)治疗恶性肿瘤的最新临床研究结果进行了交流和总结。
来自美国印第安纳大学医学院的Miller教授首先简单总结了贝伐单抗的作用机制。贝伐单抗以血管内皮生长因子(VEGF)为作用靶点,在治疗过程中,其作用是动态的:首先通过促使肿瘤血管消退而缩小肿瘤体积;接着通过血管正常化,增加其通透性,从而促进更多的化疗药物到达肿瘤部位;其后该药的持续作用会产生血管抑制效应,可阻止新生血管形成,并通过血管“支架”作用抑制血管再生长。
目前,对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)以及转移性结直肠癌(CRC)、乳腺癌和肾细胞癌(RCC),传统化疗的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)有待进一步延长。作为首个、唯一获准可用于上述癌症的生物治疗药物,贝伐单抗的出现是一个突破。已有9项临床研究表明,贝伐单抗与化疗联合用于一线治疗,可显著改善上述癌症患者PFS和(或)OS,而且超过25万例患者的治疗应用保证了其疗效的可靠性和安全性。临床前和临床研究数据还表明,贝伐单抗用药须持续至肿瘤进展,这样可获得最佳治疗转归。
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贝伐单抗绘就NSCLC治疗蓝图
美国Vanderbilt大学医学中心Sandler教授在其报告中指出,贝伐单抗联合化疗是首个使非小细胞肺癌(NSCLC)患者OS超过1年的方案,是新的NSCLC一线标准治疗方案。
Sandler教授总结了E4599和AVAiL两项临床研究。E4599研究表明,环磷酰胺/顺铂(CP)+贝伐单抗(15 mg/kg)治疗的中位OS显著优于单用CP治疗(12.3个月对10.3个月,P<0.003),前者PFS亦显著优于后者(6.2个月对4.5个月,P<0.001)。AVAiL研究显示,安慰剂+顺铂/吉西他滨(CG)、贝伐单抗(15 mg/kg)+CG、贝伐单抗(7.5 mg/kg)+CG治疗的中位PFS分别为6.1个月、6.5个月和6.7个月,不同剂量贝伐单抗组均优于安慰剂组(P分别为0.0301和0.0026)。另外,贝伐单抗为主方案显著改善了治疗有效率,E4599研究安慰剂组和贝伐单抗组的总有效率分别为15%和35%(P<0.001),AVAiL研究安慰剂组和15、7.5 mg/kg贝伐单抗组总有效率分别为20%和30%(P=0.023)、34%(P<0.0001)。值得注意的是,这两项研究均表明,通过选择合适的患者,可大幅降低出血危险(图1)。
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Sandler教授还介绍,基于贝伐单抗的治疗方案在NSCLC治疗中的“用武之地”还将进一步拓展,目前或将来会开展多项研究,验证贝伐单抗在新辅助治疗、辅助治疗、与化疗联合以及与厄洛替尼联合的疗效。
贝伐单抗改善结直肠癌患者生存具普遍意义
美国罗切斯特梅奥临床医学中心Grothey教授介绍,贝伐单抗对治疗转移性结直肠癌(CRC)至关重要,将其加入化疗方案中可显著改善患者生存,而且无论患者K-Ras突变与否,这种益处均存在。
Ⅲ期临床研究AVF2107g结果表明,在伊立替康/氟尿嘧啶/四氢叶酸(IFL)一线治疗方案中加入贝伐单抗,可显著改善中位PFS(10.6个月对6.2个月,P<0.001)及中位OS(20.3个月对15.6个月,P<0.001)。而且,无论患者是否存在K-Ras突变,贝伐单抗均能改善其PFS。在IFL方案中加入贝伐单抗,可使K-Ras突变型患者中位PFS由5.5个月升至9.3个月(P=0.0008),K-Ras野生型患者则由7.4个月升至13.5个月(P=0.0001)。
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另外,贝伐单抗与其他化疗方案联用也可取得较好疗效。采用2×2析因设计的Ⅲ期随机对照临床研究NO16966表明,与安慰剂+FOLFOX4/XELOX相比,贝伐单抗+FOLFOX4/XELOX显著延长患者PFS(9.4个月对8.0个月,P=0.0023)。
贝伐单抗用于转移性CRC治疗具有较好的安全性。Gruenberger等的研究表明,对于可切除的转移性CRC,贝伐单抗不增加出血,也不影响肝脏再生。Ribero等则证实,在化疗中加入贝伐单抗可减少正常肝组织损伤。
鉴于此,美国国立癌症综合网络(NCCN)以及欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)均推荐将贝伐单抗作为转移性CRC一线治疗首选(图2)。
转移性乳腺癌:贝伐单抗提供治疗新选择
德国慕尼黑科技大学的Harbeck教授指出,贝伐单抗联合紫杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。
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E2100研究表明,对于局部复发或转移性乳腺癌,贝伐单抗联合紫杉醇的总有效(完全缓解+部分缓解)率显著优于紫杉醇单独治疗(36.9%对21.2%,P<0.001),前者的PFS也优于后者(11.4个月对5.8个月,HR=0.42)。
ASCO 2008年会上揭晓了Ⅲ期临床试验AVADO的最新结果。该研究共纳入705例局部复发或转移性乳腺癌患者,随机给予多西他赛+安慰剂、多西他赛+贝伐单抗(7.5 mg/kg)、多西他赛+贝伐单抗(15 mg/kg)一线治疗。意向性治疗分析显示,贝伐单抗7.5 mg/kg组PFS显著优于安慰剂组(8.7个月对8.0个月,HR=0.69,P=0.0035),贝伐单抗15 mg/kg组PFS也优于安慰剂组(8.8个月对8.0个月,HR=0.61,P<0.0001)。在可评估疾病的患者中,与安慰剂治疗者(44%)相比,贝伐单抗7.5 mg/kg(55%,P=0.0295)及15 mg/kg(63%,P=0.0001)治疗的总有效率均显著增加。
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在改善疗效的同时,加入贝伐单抗并未增加多西他赛的毒副作用,安慰剂组及贝伐单抗7.5 mg/kg和15 mg/kg组≥3级不良反应发生率分别为31.3%、35.2%和36.4%,三者无显著差异。
转移性肾癌:贝伐单抗使患者获益最大化
“贝伐单抗与干扰素(IFN)联合运用,是转移性或晚期肾细胞癌(RCC)的一线治疗新选择”,法国Gustave Roussy研究所Escudier教授在其报告中如是指出。
Ⅲ期临床试验AVOREN表明,在肾切除术后晚期肾癌一线治疗中,与IFN-α 2a+安慰剂相比,IFN-α 2a+贝伐单抗能显著改善中位PFS(10.2个月对5.4个月,P<0.0001)和总有效率(31%对13%,P<0.0001),而且所有患者亚组中均存在这种PFS益处。另外,患者对上述联合方案的耐受性良好。
AVOREN研究还证实,通过降低IFN剂量(从9 MIU每周3次降至6或3 MIU 每周3次),可改善患者对贝伐单抗+IFN的耐受性,同时仍保持联合治疗较好的PFS(12.4个月)和有效率(34%)。
图1 明确的患者选择标准使≥3级咯血发生率大幅降低
图2 欧美主要指南:贝伐单抗对转移性 CRC至关重要, 百拇医药
来自美国印第安纳大学医学院的Miller教授首先简单总结了贝伐单抗的作用机制。贝伐单抗以血管内皮生长因子(VEGF)为作用靶点,在治疗过程中,其作用是动态的:首先通过促使肿瘤血管消退而缩小肿瘤体积;接着通过血管正常化,增加其通透性,从而促进更多的化疗药物到达肿瘤部位;其后该药的持续作用会产生血管抑制效应,可阻止新生血管形成,并通过血管“支架”作用抑制血管再生长。
目前,对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)以及转移性结直肠癌(CRC)、乳腺癌和肾细胞癌(RCC),传统化疗的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)有待进一步延长。作为首个、唯一获准可用于上述癌症的生物治疗药物,贝伐单抗的出现是一个突破。已有9项临床研究表明,贝伐单抗与化疗联合用于一线治疗,可显著改善上述癌症患者PFS和(或)OS,而且超过25万例患者的治疗应用保证了其疗效的可靠性和安全性。临床前和临床研究数据还表明,贝伐单抗用药须持续至肿瘤进展,这样可获得最佳治疗转归。
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贝伐单抗绘就NSCLC治疗蓝图
美国Vanderbilt大学医学中心Sandler教授在其报告中指出,贝伐单抗联合化疗是首个使非小细胞肺癌(NSCLC)患者OS超过1年的方案,是新的NSCLC一线标准治疗方案。
Sandler教授总结了E4599和AVAiL两项临床研究。E4599研究表明,环磷酰胺/顺铂(CP)+贝伐单抗(15 mg/kg)治疗的中位OS显著优于单用CP治疗(12.3个月对10.3个月,P<0.003),前者PFS亦显著优于后者(6.2个月对4.5个月,P<0.001)。AVAiL研究显示,安慰剂+顺铂/吉西他滨(CG)、贝伐单抗(15 mg/kg)+CG、贝伐单抗(7.5 mg/kg)+CG治疗的中位PFS分别为6.1个月、6.5个月和6.7个月,不同剂量贝伐单抗组均优于安慰剂组(P分别为0.0301和0.0026)。另外,贝伐单抗为主方案显著改善了治疗有效率,E4599研究安慰剂组和贝伐单抗组的总有效率分别为15%和35%(P<0.001),AVAiL研究安慰剂组和15、7.5 mg/kg贝伐单抗组总有效率分别为20%和30%(P=0.023)、34%(P<0.0001)。值得注意的是,这两项研究均表明,通过选择合适的患者,可大幅降低出血危险(图1)。
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Sandler教授还介绍,基于贝伐单抗的治疗方案在NSCLC治疗中的“用武之地”还将进一步拓展,目前或将来会开展多项研究,验证贝伐单抗在新辅助治疗、辅助治疗、与化疗联合以及与厄洛替尼联合的疗效。
贝伐单抗改善结直肠癌患者生存具普遍意义
美国罗切斯特梅奥临床医学中心Grothey教授介绍,贝伐单抗对治疗转移性结直肠癌(CRC)至关重要,将其加入化疗方案中可显著改善患者生存,而且无论患者K-Ras突变与否,这种益处均存在。
Ⅲ期临床研究AVF2107g结果表明,在伊立替康/氟尿嘧啶/四氢叶酸(IFL)一线治疗方案中加入贝伐单抗,可显著改善中位PFS(10.6个月对6.2个月,P<0.001)及中位OS(20.3个月对15.6个月,P<0.001)。而且,无论患者是否存在K-Ras突变,贝伐单抗均能改善其PFS。在IFL方案中加入贝伐单抗,可使K-Ras突变型患者中位PFS由5.5个月升至9.3个月(P=0.0008),K-Ras野生型患者则由7.4个月升至13.5个月(P=0.0001)。
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另外,贝伐单抗与其他化疗方案联用也可取得较好疗效。采用2×2析因设计的Ⅲ期随机对照临床研究NO16966表明,与安慰剂+FOLFOX4/XELOX相比,贝伐单抗+FOLFOX4/XELOX显著延长患者PFS(9.4个月对8.0个月,P=0.0023)。
贝伐单抗用于转移性CRC治疗具有较好的安全性。Gruenberger等的研究表明,对于可切除的转移性CRC,贝伐单抗不增加出血,也不影响肝脏再生。Ribero等则证实,在化疗中加入贝伐单抗可减少正常肝组织损伤。
鉴于此,美国国立癌症综合网络(NCCN)以及欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)均推荐将贝伐单抗作为转移性CRC一线治疗首选(图2)。
转移性乳腺癌:贝伐单抗提供治疗新选择
德国慕尼黑科技大学的Harbeck教授指出,贝伐单抗联合紫杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。
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E2100研究表明,对于局部复发或转移性乳腺癌,贝伐单抗联合紫杉醇的总有效(完全缓解+部分缓解)率显著优于紫杉醇单独治疗(36.9%对21.2%,P<0.001),前者的PFS也优于后者(11.4个月对5.8个月,HR=0.42)。
ASCO 2008年会上揭晓了Ⅲ期临床试验AVADO的最新结果。该研究共纳入705例局部复发或转移性乳腺癌患者,随机给予多西他赛+安慰剂、多西他赛+贝伐单抗(7.5 mg/kg)、多西他赛+贝伐单抗(15 mg/kg)一线治疗。意向性治疗分析显示,贝伐单抗7.5 mg/kg组PFS显著优于安慰剂组(8.7个月对8.0个月,HR=0.69,P=0.0035),贝伐单抗15 mg/kg组PFS也优于安慰剂组(8.8个月对8.0个月,HR=0.61,P<0.0001)。在可评估疾病的患者中,与安慰剂治疗者(44%)相比,贝伐单抗7.5 mg/kg(55%,P=0.0295)及15 mg/kg(63%,P=0.0001)治疗的总有效率均显著增加。
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在改善疗效的同时,加入贝伐单抗并未增加多西他赛的毒副作用,安慰剂组及贝伐单抗7.5 mg/kg和15 mg/kg组≥3级不良反应发生率分别为31.3%、35.2%和36.4%,三者无显著差异。
转移性肾癌:贝伐单抗使患者获益最大化
“贝伐单抗与干扰素(IFN)联合运用,是转移性或晚期肾细胞癌(RCC)的一线治疗新选择”,法国Gustave Roussy研究所Escudier教授在其报告中如是指出。
Ⅲ期临床试验AVOREN表明,在肾切除术后晚期肾癌一线治疗中,与IFN-α 2a+安慰剂相比,IFN-α 2a+贝伐单抗能显著改善中位PFS(10.2个月对5.4个月,P<0.0001)和总有效率(31%对13%,P<0.0001),而且所有患者亚组中均存在这种PFS益处。另外,患者对上述联合方案的耐受性良好。
AVOREN研究还证实,通过降低IFN剂量(从9 MIU每周3次降至6或3 MIU 每周3次),可改善患者对贝伐单抗+IFN的耐受性,同时仍保持联合治疗较好的PFS(12.4个月)和有效率(34%)。
图1 明确的患者选择标准使≥3级咯血发生率大幅降低
图2 欧美主要指南:贝伐单抗对转移性 CRC至关重要, 百拇医药