新一代人GLP-1类似物引人瞩目
天然GLP-1多种功效的证实为2型糖尿病的治疗带来了新希望,但是,人体天然的GLP-1很不稳定,可被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解,半衰期仅为1~2分钟。若采用天然GLP-1来降低血糖,需持续静脉输注或持续皮下注射,临床可行性较差。面对这种情况,人们不断探索,希望能找到延长GLP-1作用时间的方法。目前已经设计研发出人天然GLP-1的类似物,它在保留其生理活性的同时延长作用时间,成为医药界关注的重要领域。
由诺和诺德公司开发的Liraglutide(利拉鲁肽)正是此类药物的代表,一经面世便得到广泛关注。现在,该药上市申请已提交至美国和欧洲相关机构,预计将于明年在欧美上市。本届ADA年会上,Liraglutide相关的一系列研究结果发布,证实了其实际应用的效果,相信会有良好的临床应用前景。
Liraglutide(利拉鲁肽)独特的分子结构使其每日仅需一次注射
Liraglutide是人GLP-1类似物,它在天然GLP-1的分子结构上更换了一个氨基酸,并增加了一个16碳棕榈酰侧链(图1),与人体天然GLP-1有95%的同源性。这样,不仅能保留天然GLP-1的功效,而且由于脂肪酸侧链的存在,使liraglutide分子不易被DPP-Ⅳ降解,并能与白蛋白结合从而增加代谢稳定性,这是其半衰期延长的分子基础。正是由于liraglutide的独特分子结构,其半衰期长达12~14小时,仅需每日皮下注射1次,就能发挥良好降糖作用,并提供天然GLP-1所具备的多种其他益处。
, 百拇医药
Liraglutide(利拉鲁肽)改善β细胞功能
东西方人群2型糖尿病发病机制不尽相同,欧美患者胰岛素抵抗在其发病中的作用更为突出,而对亚洲人群特别是中国2型糖尿病患者,胰岛β细胞功能减退是更为重要的因素。一项研究结果表明,与白种人相比,华裔、日裔及非洲裔美国人的胰岛素敏感性都偏低,β细胞功能的比较中,华裔和日裔人群则比白种人差。因此,针对中国2型糖尿病的特点,对患者采取保护β细胞功能的治疗方式将使患者获益更多。
多项研究显示,liraglutide对β细胞有直接影响,可以增加β细胞量(动物模型),改善β细胞功能及β细胞葡萄糖敏感性,增强其分泌能力,降低胰岛素原/胰岛素比率,并提高早时相胰岛素分泌能力等(图2)。
本次ADA会议在此方面也有很多报告,在糖尿病小鼠模型中进行的动物实验结果显示,与对照组相比,liraglutide组的胰岛β细胞量显著增加,其中β细胞凋亡数量明显减少。体外实验也显示了与动物实验相似的结果。Prazak等发现liraglutide可诱导体外培养的人胰岛β细胞增殖,且可抑制白介素1β(IL-1β)诱导的β细胞凋亡。一系列liraglutide相关临床试验中,研究者通过稳态模型评估法(HOMA)观察β细胞功能的结果也显示,liraglutide组β细胞功能改善,胰岛素原/胰岛素比率下降。
, 百拇医药
由此可见,liraglutide发挥着重要的改善β细胞功能的作用,可能更适合用于以β细胞功能受损为主要发病机制的亚洲2型糖尿病患者群。在日本进行的liraglutide临床试验的初步结果显示,对该人群可以用较小剂量达到更好的血糖控制。对此,我们将期待进一步直接针对中国2型糖尿病人群的研究结果。
Liraglutide(利拉鲁肽)集多效于一身
Liraglutide的Ⅲ期临床试验由一系列研究组成,称为LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)项目。此项目在全球40多个国家进行,共纳入4000余例2型糖尿病患者,其中前5项研究已于2007年底结束,第6项研究则刚刚完成。本届ADA年会上,这6项研究结果同时发布,不仅有单药间的比较结果,还有联合治疗间的比较结果,甚至包括与同类药物的比较结果,全面显示了liraglutide的优异临床效果。
, 百拇医药 Liraglutide保留了人天然GLP-1的多种生物学效应。研究结果提示,liraglutide可增加胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,葡萄糖浓度依赖性降低空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平,并能减轻体重,减缓胃排空。同时,liraglutide治疗发生不良反应较少,最常见的是恶心(发生率为10%)。单药治疗不会引起低血糖,与其他GLP-1受体激动剂相比较抗体产生很少。
Liraglutide(利拉鲁肽)安全有效降糖早期使用效果更佳
Liraglutide对血糖的降低呈葡萄糖依赖性,有效且安全。Vilsboll等的研究结果显示,liraglutide单药治疗14周,患者HbA1c水平显著下降,空腹血糖也明显下降,而且餐后血糖达标率增加。
另一项为期52周,将liraglutide与格列美脲进行比较的研究证实,与格列美脲相比,liraglutide治疗时HbA1c降幅更大,而且HbA1c随治疗时间延长仍保持平稳(图3),血糖达标(HbA1c <7%或HbA1c≤6.5%)患者显著增多,空腹血糖和餐后血糖的降幅也更大,而低血糖发生率显著降低,只是恶心的发生率有所增加(并无显著差异)(表1)。
, 百拇医药
该研究作为LEAD项目的第3项研究,显示liraglutide(剂量分别为1.2 mg/d和1.8 mg/d)改善患者血糖控制的效果显著优于格列美脲。而且,与从口服药转为liraglutide治疗者相比,经饮食和锻炼进行生活方式调整的患者初始使用liraglutide治疗,HbA1c降幅更大。
该研究的研究者,华盛顿MedStar研究所Ratner教授指出:“该研究显示liraglutide作为2型糖尿病患者的初始用药,不仅可以显著降低血糖,而且可以使既往未曾使用降糖药的患者在研究期间血糖持续降低,这提示,在糖尿病的较早阶段使用liraglutide可能有益”。
Liraglutide(利拉鲁肽)还可减重降压全面干预多项危险因素
临床研究显示,无论是liraglutide与格列美脲相比,还是与其他药物联合治疗,均可使患者体重显著降低。Colagiuri等还在研究中观察到liraglutide可降低收缩压,但对舒张压没有显著影响,LEAD 3研究也显示了同样的结果。此外,Vilsb?覬ll等的研究结果显示,liraglutide可使血甘油三酯水平降低22%(P=0.011)。
, 百拇医药
这些作用显示了liraglutide的多效性,使其在治疗2型糖尿病的过程中不仅降低血糖,还可从多角度干预心血管危险因素,使患者获益更多。
总之,liraglutide作为新一代GLP-1类似物,其安全有效的降糖作用和对多项心血管危险因素的保护作用为2型糖尿病的治疗提供了新的选择,我们将共同期待其上市评估结果,期望更多2型糖尿病患者可以从中获益。
表1 Liraglutide单药治疗52周的疗效和安全性
Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg 格列美脲 8.0 mg
N=251N=247N=248
HbA1c的变化
研究终点HbA1c,%(SD#)7.5(1.3)7.2(1.2)7.8(1.2)
, 百拇医药
平均变化,%-0.84*-1.14*?覮-0.51
既往生活方式干预者的变化,%-1.19-1.60*?覮-0.88
既往口服药单药治疗者的变化,%-0.47*-0.71*?覮-0.17
HbA1c达标情况
HbA1c <7%为标准,%43*51*28
HbA1c≤6.5% 为标准,%28*38*16
空腹血糖的变化(mg/dl)-14*-26*5.4
餐后血糖的变化(mg/dl)-31*-38*?覮-25
低血糖事件(/患者-年)0.30*0.25*1.96
, 百拇医药
恶心,%27.529.38.5
体重变化, kg(SE#)-2.05(0.28)-2.45(0.28)1.12(0.27)
所有治疗均为1次/日。* 与格列美脲相比,P<0.05;?覮 Liraglutide 1.8 mg与1.2 mg相比,P<0.05。# SD:标准差 SE:标准误
图1 Liraglutide独特的分子结构使其作用时间延长
图2 多项研究显示,liraglutide可直接增强β细胞功能
图3 LEAD-3研究显示,liraglutide单药治疗降糖效果优于格列美脲, 百拇医药
由诺和诺德公司开发的Liraglutide(利拉鲁肽)正是此类药物的代表,一经面世便得到广泛关注。现在,该药上市申请已提交至美国和欧洲相关机构,预计将于明年在欧美上市。本届ADA年会上,Liraglutide相关的一系列研究结果发布,证实了其实际应用的效果,相信会有良好的临床应用前景。
Liraglutide(利拉鲁肽)独特的分子结构使其每日仅需一次注射
Liraglutide是人GLP-1类似物,它在天然GLP-1的分子结构上更换了一个氨基酸,并增加了一个16碳棕榈酰侧链(图1),与人体天然GLP-1有95%的同源性。这样,不仅能保留天然GLP-1的功效,而且由于脂肪酸侧链的存在,使liraglutide分子不易被DPP-Ⅳ降解,并能与白蛋白结合从而增加代谢稳定性,这是其半衰期延长的分子基础。正是由于liraglutide的独特分子结构,其半衰期长达12~14小时,仅需每日皮下注射1次,就能发挥良好降糖作用,并提供天然GLP-1所具备的多种其他益处。
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Liraglutide(利拉鲁肽)改善β细胞功能
东西方人群2型糖尿病发病机制不尽相同,欧美患者胰岛素抵抗在其发病中的作用更为突出,而对亚洲人群特别是中国2型糖尿病患者,胰岛β细胞功能减退是更为重要的因素。一项研究结果表明,与白种人相比,华裔、日裔及非洲裔美国人的胰岛素敏感性都偏低,β细胞功能的比较中,华裔和日裔人群则比白种人差。因此,针对中国2型糖尿病的特点,对患者采取保护β细胞功能的治疗方式将使患者获益更多。
多项研究显示,liraglutide对β细胞有直接影响,可以增加β细胞量(动物模型),改善β细胞功能及β细胞葡萄糖敏感性,增强其分泌能力,降低胰岛素原/胰岛素比率,并提高早时相胰岛素分泌能力等(图2)。
本次ADA会议在此方面也有很多报告,在糖尿病小鼠模型中进行的动物实验结果显示,与对照组相比,liraglutide组的胰岛β细胞量显著增加,其中β细胞凋亡数量明显减少。体外实验也显示了与动物实验相似的结果。Prazak等发现liraglutide可诱导体外培养的人胰岛β细胞增殖,且可抑制白介素1β(IL-1β)诱导的β细胞凋亡。一系列liraglutide相关临床试验中,研究者通过稳态模型评估法(HOMA)观察β细胞功能的结果也显示,liraglutide组β细胞功能改善,胰岛素原/胰岛素比率下降。
, 百拇医药
由此可见,liraglutide发挥着重要的改善β细胞功能的作用,可能更适合用于以β细胞功能受损为主要发病机制的亚洲2型糖尿病患者群。在日本进行的liraglutide临床试验的初步结果显示,对该人群可以用较小剂量达到更好的血糖控制。对此,我们将期待进一步直接针对中国2型糖尿病人群的研究结果。
Liraglutide(利拉鲁肽)集多效于一身
Liraglutide的Ⅲ期临床试验由一系列研究组成,称为LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)项目。此项目在全球40多个国家进行,共纳入4000余例2型糖尿病患者,其中前5项研究已于2007年底结束,第6项研究则刚刚完成。本届ADA年会上,这6项研究结果同时发布,不仅有单药间的比较结果,还有联合治疗间的比较结果,甚至包括与同类药物的比较结果,全面显示了liraglutide的优异临床效果。
, 百拇医药 Liraglutide保留了人天然GLP-1的多种生物学效应。研究结果提示,liraglutide可增加胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,葡萄糖浓度依赖性降低空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平,并能减轻体重,减缓胃排空。同时,liraglutide治疗发生不良反应较少,最常见的是恶心(发生率为10%)。单药治疗不会引起低血糖,与其他GLP-1受体激动剂相比较抗体产生很少。
Liraglutide(利拉鲁肽)安全有效降糖早期使用效果更佳
Liraglutide对血糖的降低呈葡萄糖依赖性,有效且安全。Vilsboll等的研究结果显示,liraglutide单药治疗14周,患者HbA1c水平显著下降,空腹血糖也明显下降,而且餐后血糖达标率增加。
另一项为期52周,将liraglutide与格列美脲进行比较的研究证实,与格列美脲相比,liraglutide治疗时HbA1c降幅更大,而且HbA1c随治疗时间延长仍保持平稳(图3),血糖达标(HbA1c <7%或HbA1c≤6.5%)患者显著增多,空腹血糖和餐后血糖的降幅也更大,而低血糖发生率显著降低,只是恶心的发生率有所增加(并无显著差异)(表1)。
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该研究作为LEAD项目的第3项研究,显示liraglutide(剂量分别为1.2 mg/d和1.8 mg/d)改善患者血糖控制的效果显著优于格列美脲。而且,与从口服药转为liraglutide治疗者相比,经饮食和锻炼进行生活方式调整的患者初始使用liraglutide治疗,HbA1c降幅更大。
该研究的研究者,华盛顿MedStar研究所Ratner教授指出:“该研究显示liraglutide作为2型糖尿病患者的初始用药,不仅可以显著降低血糖,而且可以使既往未曾使用降糖药的患者在研究期间血糖持续降低,这提示,在糖尿病的较早阶段使用liraglutide可能有益”。
Liraglutide(利拉鲁肽)还可减重降压全面干预多项危险因素
临床研究显示,无论是liraglutide与格列美脲相比,还是与其他药物联合治疗,均可使患者体重显著降低。Colagiuri等还在研究中观察到liraglutide可降低收缩压,但对舒张压没有显著影响,LEAD 3研究也显示了同样的结果。此外,Vilsb?覬ll等的研究结果显示,liraglutide可使血甘油三酯水平降低22%(P=0.011)。
, 百拇医药
这些作用显示了liraglutide的多效性,使其在治疗2型糖尿病的过程中不仅降低血糖,还可从多角度干预心血管危险因素,使患者获益更多。
总之,liraglutide作为新一代GLP-1类似物,其安全有效的降糖作用和对多项心血管危险因素的保护作用为2型糖尿病的治疗提供了新的选择,我们将共同期待其上市评估结果,期望更多2型糖尿病患者可以从中获益。
表1 Liraglutide单药治疗52周的疗效和安全性
Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg 格列美脲 8.0 mg
N=251N=247N=248
HbA1c的变化
研究终点HbA1c,%(SD#)7.5(1.3)7.2(1.2)7.8(1.2)
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平均变化,%-0.84*-1.14*?覮-0.51
既往生活方式干预者的变化,%-1.19-1.60*?覮-0.88
既往口服药单药治疗者的变化,%-0.47*-0.71*?覮-0.17
HbA1c达标情况
HbA1c <7%为标准,%43*51*28
HbA1c≤6.5% 为标准,%28*38*16
空腹血糖的变化(mg/dl)-14*-26*5.4
餐后血糖的变化(mg/dl)-31*-38*?覮-25
低血糖事件(/患者-年)0.30*0.25*1.96
, 百拇医药
恶心,%27.529.38.5
体重变化, kg(SE#)-2.05(0.28)-2.45(0.28)1.12(0.27)
所有治疗均为1次/日。* 与格列美脲相比,P<0.05;?覮 Liraglutide 1.8 mg与1.2 mg相比,P<0.05。# SD:标准差 SE:标准误
图1 Liraglutide独特的分子结构使其作用时间延长
图2 多项研究显示,liraglutide可直接增强β细胞功能
图3 LEAD-3研究显示,liraglutide单药治疗降糖效果优于格列美脲, 百拇医药