GLP-1受体激动剂开启2型糖尿病治疗新篇章
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胰高血糖素样肽-1(GLP-1)作为重要的肠促胰素,近年来成为2型糖尿病治疗领域的研究热点,科学家对这一类药物进行了不断的探索和改进,一系列研究结果令人鼓舞。本届ADA年会上,专家们进一步探讨和分享了该领域的最新进展,各国与会代表均对此类药物的治疗前景表现出高度认同。
GLP-1受体激动剂初探2型糖尿病发病基础
解放军总医院内分泌科 潘长玉
2型糖尿病治疗面临的挑战
β细胞功能进行性减退
2型糖尿病是一种复杂的代谢性疾病,以胰岛素抵抗、β细胞功能失代偿为特征。其发病机制包括胰岛素分泌减少、肝脏葡萄糖产生增加以及肌肉葡萄糖摄取减少等,最终导致血糖浓度升高。
在糖尿病病程中,当早期出现胰岛素抵抗时,β细胞可以代偿性增生,增加胰岛素分泌,以维持血糖正常。随着疾病进展,β细胞凋亡逐渐增加,对葡萄糖敏感性逐渐下降,胰岛素分泌失代偿,导致血糖增高,最终出现2型糖尿病。在2型糖尿病发生发展过程中,β细胞功能的进行性降低在UKPDS研究中得到阐释。研究结果显示,在患者被诊断为2型糖尿病时,β细胞功能就已明显受损,无论采用饮食干预、二甲双胍还是磺脲类药物,β细胞衰竭速度均相似。也正是由于β细胞功能的持续衰竭,对于2型糖尿病患者,单独使用任何一种口服降糖药物进行治疗都不能完全有效,随着时间的推移,即使药物不断强化直至使用胰岛素,也仍然难以长期稳定控制血糖。
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由此可见,保护胰岛β细胞功能在2型糖尿病治疗中发挥着重要作用。但是,传统的降糖药物很难阻止β细胞功能的进行性减退。
多种危险因素和代谢紊乱并存
2型糖尿病传统的治疗目标是将血糖维持在正常水平,但是目前人们已认识到在控制血糖的同时,还需控制其他多种危险因素,才能进而降低糖尿病相关并发症的总体发生危险。在实践过程中,糖尿病治疗仍面临多种问题,包括血糖控制很难保持长期稳定,治疗过程常伴随低血糖和体重增加,病程中还常伴多种伴发病如高血压、高血脂、心血管疾病等,而且随着病程延长微血管和大血管并发症风险也逐渐增加。
面对这些挑战,人们期望能有新的对上述各方面均有益的疗法,肠促胰素(incretin)的发现及对其作用机制研究的不断明确带来了新的希望。
GLP-1在2型糖尿病发生、发展和治疗中的重要作用
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GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽(也称为抑胃肽,GIP)都属于肠促胰素,这类肠源性激素参与体内糖调节,在2型糖尿病发生发展中发挥着重要作用。1986年Nauck等的研究显示,口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射,这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”,说明了肠促胰素对2型糖尿病有影响。
研究已证实,该类激素以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素,并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素,从而降低血糖。正常人进餐后,肠促胰素分泌,进而引起胰岛素分泌,维持血糖正常。对于2型糖尿病患者,“肠促胰素效应”受损,β细胞对口服和静注葡萄糖的反应敏感性均明显降低。
GLP-1作为重要的肠促胰素,在2型糖尿病患者中分泌减少,是导致β细胞敏感性降低、功能减退的重要因素之一。Nauck等的研究显示,在2型糖尿病患者中,GLP-1的胰岛素促泌作用比GIP更强。因而,在糖尿病治疗中,若能恢复GLP-1功能,对于增强β细胞功能,从而改善血糖控制至关重要。
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GLP-1保护β细胞
多项研究结果显示,餐后GLP-1分泌,一方面可以作用于β细胞,增强其反应性,增加葡萄糖浓度依赖性胰岛素释放,另外还可以作用于α细胞减少餐后胰高血糖素分泌,作用于下丘脑激发饱食感减少进食,作用于胃部延缓胃排空,从而减轻β细胞工作负荷,最终达到保护β细胞的作用。
GLP-1对β细胞的作用是近年来令人关注的新发现。多项动物实验及体外研究提示,GLP-1可增强β细胞的增殖和分化,减少其凋亡,促进β细胞再生和修复,增加β细胞数量(图1)。
β细胞再生对糖代谢有一系列潜在益处,包括恢复β细胞量,改善胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,减少肝糖原生成等。正是由于GLP-1对β细胞的保护作用,此类药物在延缓糖尿病进展方面有着巨大的潜力。
总之,正如Vermont大学医学院Leahy教授在报告中所指出的,肠促胰素治疗直击2型糖尿病发生发展病理生理基础,将在2型糖尿病治疗中发挥重要作用。
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GLP-1葡萄糖浓度依赖性降糖
GLP-1作为肠源性激素,是在营养物特别是碳水化合物的刺激下才释放入血,其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性,即只有在血糖水平升高时才发挥降糖作用,而当血糖水平正常时,不会使其进一步降低。
Nauck等早在1993年进行的一项研究就提示了GLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖作用。该研究纳入10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者,在空腹状态给予其GLP-1或安慰剂。结果显示,输注GLP-1后,患者胰岛素和C肽水平比基线时显著增加,胰高血糖素水平显著降低,空腹血糖水平在4小时变为正常。而当血糖水平正常后,虽然仍持续输注GLP-1,胰岛素水平不会增加,反而恢复至基线水平,血糖水平维持稳定,不会进一步下降。De Heer等通过对大鼠胰腺进行灌注,也观察到天然GLP-1可以激发葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌(图2)。而且,Kreymann等在健康人中进行的研究显示,GLP-1的葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌作用强于GIP。
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对于2型糖尿病患者的血糖控制,Quddusl等的研究提示,GLP-1可以增强双相胰岛素分泌反应。Rachman等的研究则提示,GLP-1能降低餐后血糖水平,使其正常化。新近发表的Hojberg等的研究则进一步证实,GLP-1通过促进胰岛素分泌,可达到改善血糖控制的作用。
GLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖作用成为了保障其临床应用安全性的基础。在现有糖尿病治疗药物及方案中,低血糖是人们一直担心的问题,而GLP-1的这种特性似乎可免除人们对治疗中患者出现严重低血糖的担心。
GLP-1具有多种降糖外疗效
GLP-1不仅可保护β细胞,降低血糖,还可作用于其他部位而产生降糖以外的多种疗效,其中减轻体重是GLP-1的重要作用之一。
Zander等观察了持续6周GLP-1治疗期间2型糖尿病患者饱食感和进食量的变化。结果显示,治疗1周内患者进食就明显减少,并一直持续至6周末。这与GLP-1作用于中枢,从而增加饱食感,减少食欲有关。同时,GLP-1作用于胃肠道,可延迟胃排空,减少胃酸分泌。Zander等的研究中,20例2型糖尿病患者被分为两组,交替接受GLP-1或生理盐水治疗6周,观察的主要终点是HbA1c水平、血糖变化情况以及β细胞功能。结果显示,GLP-1除具有良好的降糖、改善胰岛素敏感性和β细胞功能的作用外,还能抑制胃排空,降低食欲,最终患者体重减轻了1.9 kg。
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体重增加是独立的心血管危险预测因素,GLP-1可以减轻体重的这一作用正是很多降糖药物所不具备的,可为2型糖尿病患者带来更多益处。
临床研究结果还提示,GLP-1可能发挥降脂、降压作用,对心血管系统也有保护作用。此外,动物实验结果显示,GLP-1作用于中枢,还可增强学习和记忆功能,保护神经。
鉴于GLP-1保护β细胞、血糖浓度依赖性降糖及减轻体重等的多效性,此类药物的研发为2型糖尿病的治疗提供了新的思路,带来了新的希望。
图1 天然GLP-1促进β细胞再生及其质量和数量增加
图2 天然GLP-1激发葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌, http://www.100md.com