ASCO 2008:肾癌靶向治疗热点荟萃
 |
 |
现有靶向治疗药物再评价
由于数项关于晚期肾癌治疗的多中心随机对照Ⅲ期临床试验获得了精彩结果,2007年欧洲泌尿外科学会(EAU)和美国国立综合癌症网络(NCCN)制定的《肾癌诊治指南》都推荐将索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗联合α干扰素(IFN-α)、temsirolimus作为转移性肾癌的一、二线治疗用药。本届ASCO年会上针对这些靶向治疗药物都有进一步的研究报告。
索拉非尼
德国Johannes-Gutenberg大学Beck等总结了欧洲11国索拉非尼治疗晚期肾癌的经验。该开放标签、非对照临床研究纳入1155例不能接受细胞因子治疗或治疗失败的晚期肾癌患者。11%的患者肾脏原发病灶未切除,28%的患者此前未接受全身治疗。研究中患者口服索拉非尼400 mg bid,直至肿瘤进展、患者无法耐受毒副反应或自动终止治疗。结果显示,中位无进展生存期(PFS)为6.8个月,3级以上毒副反应包括手足皮肤反应(12%)、疲乏(8%)、腹泻(5%)、皮疹/脱屑(5%)、高血压(4%)。该结果与全球多中心肾癌Ⅲ期临床试验(TARGET)结果相似。
, 百拇医药
为了使索拉非尼更广泛地用于治疗方案中,在北美进行了索拉非尼治疗晚期肾癌扩大临床试验(ARCCS)。该研究囊括了不符合TARGET研究入组标准的晚期肾癌患者,包括≥65岁、非透明细胞癌、脑转移等患者,总共2504例患者中1057例(42.2%)年龄>65岁,试验环境更贴近于临床实际状况。美国克利夫兰临床医学中心Taussig癌症中心Bukowski等对该研究进行对比性分析发现,在>65岁与≤65岁的患者中,索拉非尼400 mg bid的疗效和毒副反应发生率均无显著差异。>65岁组中位PFS和总生存期(OS)分别为38.1周和46.6周,≤65岁组则分别为34.9周和50.3周。
美国得克萨斯州卫理公会教派医院Amato报告了索拉非尼剂量递增治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试验结果,索拉非尼剂量为400 mg bid d1~d28,600 mg bid d29~d56,d57起800 mg bid。23例患者入组,21例可评价疗效及毒副反应,其中完全缓解(CR)3例(14%),部分缓解(PR)4例(19%),有效(CR+PR)率33%,疾病稳定(SD)13例(62%),疾病进展(PD)1例,中位PFS为7.7个月。大多数毒副反应为1或2级。Amato等的研究再次表明,增加给药剂量可以提高索拉非尼治疗晚期肾癌的疗效。
, 百拇医药
根据美国克利夫兰临床医学中心Shepard等的研究,舒尼替尼或贝伐单抗治疗失败的转移性肾透明细胞癌患者可选用索拉非尼治疗。该前瞻性多中心Ⅱ期临床试验共纳入31例上述患者,这些患者此前的舒尼替尼或贝伐单抗中位治疗时间为8.5个月,84%患者既往曾接受患肾切除术。在停止舒尼替尼或贝伐单抗治疗后4.4周,患者开始口服索拉非尼400 mg bid。经索拉非尼治疗后,29例可评价患者均未达PR,中位PFS为3.8个月。15例(52%)患者肿瘤有不同程度缩小,其中11例缩小≥5%,4例缩小≥20%,贝伐单抗、舒尼替尼治疗失败的患者在索拉非尼治疗后分别有33% 、41%出现肿瘤缩小。
舒尼替尼
去年ASCO年会上的Ⅲ期临床试验显示,舒尼替尼与IFN-α一线治疗转移性肾癌患者,中位PFS分别为11个月和5个月。在本届年会上,美国杜阿尔特希望之城癌症中心Figlin报告了该临床试验的OS结果。舒尼替尼组和IFN-α组OS分别为26.4个月与21.8个月,排除IFN-α组中接受其他治疗交叉所带来的影响因素,两组患者OS分别为26.4个月与20.0个月(P=0.032)。研究者评价的舒尼替尼组与IFN-α组客观有效率分别为47%与12%,独立分析机构评价结果则分别为39%与8%。舒尼替尼组常见的与治疗相关的3/4级不良反应包括高血压(12%)、疲乏(11%)、腹泻和手足皮肤反应(8%),IFN-α治疗组则疲乏(13%)、食欲减退(2%)常见。
, 百拇医药
美国威斯康辛医学院Hariharan报告了舒尼替尼对伴有脑转移的肾癌患者的治疗结果。在一项国际性公开标签舒尼替尼扩大临床试验纳入的转移性肾癌病例中,3997例资料可用作统计分析,其中298例(7%)伴有脑转移。在脑转移亚群中,89%患者既往曾接受患肾切除术,77%接受了细胞因子治疗,7%曾接受抗血管生成剂治疗。舒尼替尼中位治疗时间为4.3个月,102例(34%)患者治疗期间需要舒尼替尼减量,196例(66%)中断治疗,81例(27%)由于缺乏疗效停药,19例(6%)由于出现严重不良事件停药。192例脑转移患者的资料可用作疗效分析,其中PR 22例(11%),SD 98例(51%)。217例既往细胞因子治疗者和58例既往无细胞因子治疗者的中位PFS分别为5.6个月和5.3个月。OS为9.5个月。有1例患者治疗期间出现脑出血,4例出现癫痫。
贝伐单抗联合IFN-α
意大利国立肿瘤研究所Bajetta等报告了贝伐单抗联合IFN-α治疗老年转移性肾癌患者的安全性及疗效。研究者共纳入649例患者,对327例给予贝伐单抗联合IFN-α治疗,对322例给予IFN-α联合安慰剂治疗,IFN-α剂量为9 MIU tiw,贝伐单抗剂量为10 mg/kg q2w。以65岁为标准,将患者分为≥65岁组(239例)和<65岁组(410例)。两组总毒副反应发生率相同,但≥65岁组≥3级毒副反应发生率高于<65岁组。两组中应用贝伐单抗联合IFN-α治疗者毒副反应发生率分别为66%与58%,安慰剂联合IFN-α治疗者毒副反应发生率分别为48%与45%,疲乏多见于≥65岁组,虚弱多见于贝伐单抗治疗者。贝伐单抗联合IFN-α与安慰剂联合IFN-α治疗者的PFS分别为10.2个月与5.4个月,前者OS尚未达到,后者为19.8个月。
, 百拇医药
Temsirolimus
美国克利夫兰临床医学中心Taussig癌症中心Wood等针对抗VEGF靶向治疗失败后的转移性肾癌患者,总结了temsirolimus(TEM)治疗的安全性和疗效。研究纳入的19例患者既往均接受过舒尼替尼、索拉非尼或贝伐单抗治疗,84%患者接受了患肾切除术,转移器官数量≥3者占68%,16%患者伴有脑转移。TEM中位剂量为21 mg/w, 32%患者出现3级毒副反应(疲乏、高血钾、中性粒细胞减少、血肌酐升高、高甘油三酯血症)。9例患者因PD中断治疗,3例患者由于毒副反应中断治疗。疗效评价结果为SD 47%,PD 47%,1例患者不能评价疗效。中位PFS为5个月。研究者的结论是,对接受抗血管生成治疗失败后的转移性肾癌应用TEM是可行的。
澳大利亚Kagarah圣乔治医院癌症中心de Souza等总结了TEM或IFN-α治疗肾癌引起的高血糖、高胆固醇血症、高脂血症特点。209例晚期肾癌患者接受了TEM(25 mg/w)治疗,207例接受IFN-α(3 MIU tiw →18 MIU tiw)治疗。在非糖尿病患者中,TEM治疗组16%患者出现>2级高血糖,IFN-α治疗组该比例仅为3%,而在伴有糖尿病患者中,TEM治疗后全部引起>2级的高血糖,IFN-α治疗组该比例为36%。TEM治疗组中8%患者发生>2级高胆固醇血症,而IFN-α治疗组为1%。TEM治疗组和IFN-α治疗组>2级高脂血症发生率分别为7%和6%。未发现高血糖或高胆固醇血症与患者的OS或PFS相关。
, 百拇医药
新靶向治疗药物带来新希望
本届年会上,数项研究讨论了肾癌新靶向治疗药物的疗效,其中有关依维莫司(everolimus,RAD001)的报告是一个新的亮点,另外还有关于pazopanib的研究报告。
依维莫司
依维莫司是一种口服m-TOR抑制剂。RECORD-1研究组的Motzer等进行了一项随机双盲多中心Ⅲ期临床试验,评价了依维莫司联合最佳支持治疗(BSC)对多激酶抑制剂治疗失败的转移性肾透明细胞癌的疗效。
该研究患者入组条件为多激酶抑制剂(索拉非尼、舒尼替尼或两者序贯)治疗失败后6个月内的转移性肾透明细胞癌,或贝伐单抗、细胞因子治疗失败者。研究共纳入410例患者,按2︰1随机分组后,分别给予依维莫司+BSC(272例)和安慰剂+BSC(138例)治疗。中期分析时,有191例患者可评价PFS。依维莫司组中140例(51%)患者可继续治疗,中位治疗时间为95天,31%患者因PD而中止治疗。该组患者PR 3例(1%),SD 171例(63%),PD 53例(20%),中位PFS为4.0个月。安慰剂组30例(22%)患者可继续治疗,中位治疗时间为57天,73%的患者因PD中止治疗。该组无PR病例,SD 44例(32%),PD 63例(46%),中位PFS为1.9个月(P<0.001)。研究者认为,该临床试验证实依维莫司可延长多激酶抑制剂治疗失败肾癌患者的PFS,但在依维莫司应用期间需给予支持治疗。
, 百拇医药
另外,美国得克萨斯州卫理公会教派医院Jac等的Ⅱ期临床试验也表明,依维莫司治疗转移性肾癌,可以延长患者PFS和OS,患者耐受性良好。该研究共纳入26例肾转移性透明细胞癌患者。由于观察期较短,全组无CR、PR病例,SD 22例(84.62%),PD 3例(11.54%)。中位PFS 为6.53个月,中位OS为16.30个月。既往未接受其他全身治疗的患者中位PFS为11.17个月,中位OS为22.07个月。
Pazopanib
Pazopanib(GW786034)是以血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板来源生长因子受体(PDGFR)、c-Kit为靶点的口服抗血管生成剂。美国得克萨斯Baylor Sammons癌症中心Hutson等进行了一项Ⅱ期临床试验,分析了该药治疗转移性肾癌的疗效和安全性及相关生物学标志物。
研究共纳入225例转移性肾癌患者,其中205例(91%)既往曾接受患肾切除,155例(69%)既往无全身治疗史。评价外周血VEGF、sVEGFR-1、sVEGFR-2水平以及肿瘤组织VHL基因变化与疗效的关系。
, 百拇医药
Pazopanib(800 mg,qd)治疗12周后,研究者和独立分析机构分别评价结果为,CR 2例(0.9%)和3例(1.3%),PR 74例(32.9%)和75例(33.3%),SD 95例(42.2%)和101例(44.9%),PD 37例(16.4%)和24例(10.7%),不能评价疗效17例(7.6%)和22例(9.8%),客观有效76例(33.8%)和78例(34.7%),PFS为9.9个月和11.9个月,起效时间为11.9周和12.0周,疗效持续时间为71周和68周。治疗12周时血sVEGFR-2水平降低与疗效显著相关(P=0.00002)。
新联合方案指示新方向
相关指南推荐将索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、temsirolimus用于转移性肾癌治疗,这些靶向治疗药物尽管明显改善了晚期肾癌患者生存质量、延长了生存期,但各项临床研究结果中存在的最大问题是CR率太低,这就需要进一步探寻最佳联合治疗方案以提高治愈率。本届年会上报告的一些联合治疗方案值得我们借鉴。
, 百拇医药
索拉非尼+贝伐单抗
美国Vanderbilt 大学医学中心Puzanov等进行了一项索拉非尼联合贝伐单抗治疗转移性肾癌的Ⅰ期临床试验,共纳入48例患者,其中透明细胞癌41例,非透明细胞癌7例。41例患者入组前接受了患肾切除术,6例接受了IFN治疗,9例接受了白细胞介素2(IL-2)治疗。6例患者参与最大耐受剂量(MTD)和剂量限制毒性(DLT)试验,MTD为索拉非尼200 mg qd +贝伐单抗5 mg/kg q2w,据此修正后初始剂量为索拉非尼200 mg bid,贝伐单抗5 mg/kg。48例患者中45例(92%)治疗后出现不同程度肿瘤缩小,其中PR 25例(52%),SD 18例(38%),PD 4例(8%),中位PFS为14个月。4例患者由于毒性反应中止治疗。贝伐单抗似乎增加了已知的索拉非尼毒性反应(如手足皮肤反应、食欲减退、高血压、疲乏)。
索拉非尼+依维莫司
美国克利夫兰临床医学中心Rosenberg等进行的Ⅰ期临床试验初步显示,索拉非尼联合依维莫司对转移性肾透明细胞癌具有临床疗效。
, 百拇医药
该研究共纳入12例患者,其中3例既往曾接受舒尼替尼治疗,1例曾接受贝伐单抗治疗,1例曾接受IL-2治疗。给予依维莫司(2.5 mg/d、5 mg/d或10 mg/d)+索拉非尼(400 mg bid)治疗。结果显示,依维莫司剂2.5 mg/d组PR 2例,PD 4例。依维莫司5 mg/d组PR 1例,SD 2例,PD 1例。主要毒副反应为既往伴有痛风的患者出现4级血尿酸升高,既往患有胰腺炎的患者出现3级血脂肪酶升高(2例)。DLT反应出现在依维莫司5 mg/d组(2/4例)。患者对依维莫司2.5 mg/d联合索拉非尼治疗方案耐受性良好。
贝伐单抗+依维莫司
美国E. K. Shriver中心的Whorf等报告,对于舒尼替尼或索拉非尼一线治疗失败的晚期肾透明细胞癌患者,可应用贝伐单抗联合依维莫司治疗。
这项Ⅱ期临床试验纳入59例转移或不可切除的局部复发肾透明细胞癌患者,其中43例(71%)入组前未接受患肾切除。30例患者既往曾接受全身治疗(A组),29例未接受过全身治疗(B组)。所有患者给予贝伐单抗(10 mg/kg q2w)+依维莫司(10 mg/d)治疗,42例(71%)患者接受了至少8周治疗。
, 百拇医药
结果显示,A组中PR 7例(23%),SD 16例(53%),PD 2例(7%),不能评价5 例(17%),中位PFS为9个月。B组PR 5例(17%),SD 17例(59%),PD 4例(14%),不能评价3例(10%),中位PFS为6个月。
研究者认为,患者对贝伐单抗联合依维莫司治疗耐受性良好,同时发现该联合疗法对舒尼替尼或索拉非尼一线治疗失败患者的疗效优于既往未接受全身治疗者。
索拉非尼+吉西他滨
Tomasello等进行的Ⅱ期临床试验初步表明,索拉非尼联合吉西他滨可有效治疗转移性肾癌。
该研究计划分二阶段进行。第一阶段纳入13例患者,69%患者入组前曾接受免疫治疗,若治疗6个月后达有效或稳定患者少于3例则终止试验。第一阶段已经完成,结果显示3级毒副反应发生率为手足皮肤反应15.4%、发热7.7%、疲乏7.7%、呕吐7.7%,4级毒副反应发生率为咯血7.7%。2例(15.3%)患者于治疗过程中死亡。临床受益(PR+SD)率为53.9%(7/13例)。第二阶段相关临床试验(43例患者)正在进行中。
总结
从以上报告可以看出,不同靶向药物联合应用,或靶向药物联合其他药物,可能是治疗晚期肾癌的未来方向。此外,本次会议的主题就是帮助患者改善生活质量,靶向药物在给患者带来益处的同时也带来了新的问题,尤其是抗血管生成类靶向治疗药物引起的心血管毒性应引起大家的重视,决定治疗方案前充分了解患者的既往病史和患者的身体状况、及时处理治疗中出现的各种毒副反应都至关重要。, http://www.100md.com