ASCO 2008:黑色素瘤治疗新进展
本届年会报告了多项黑色素瘤的最新临床研究结果,重点探讨了黑色素瘤的靶向治疗和以化疗为基础的联合治疗,其中抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)单抗和血管生成抑制剂的研究尤其引人注目。与往年相比,今年还新增了特殊类型黑色素瘤的研究。
1 辅助治疗和新辅助治疗新进展
与2007年ASCO年会相比,今年辅助治疗方面的报告并未有新的令人振奋的结果,继续等待目前在研的、比较大剂量干扰素α-2b(IFNα-2b)×4 w与观察组的大规模术后辅助治疗的研究结果。今年新增了化疗作为新辅助治疗的报告,引人注目。
大型Ⅲ期随机对照临床研究——EORTC 18961研究旨在评价GM2-KLH21疫苗对于Ⅱ期术后黑色素瘤患者的辅助治疗作用,共入组1314例患者,将其分为观察组和疫苗组,后者每周接受1次疫苗注射,共4周。中位随访1.8年的结果显示,辅助性疫苗治疗组的无复发生存(RFS)、无远处转移生存(DMFS)和总生存(OS)均无优势,而且增加了毒性。
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既往ASCO年会报告了大剂量IFNα-2b作为新辅助治疗的研究。今年年会报告了替莫唑胺(TMZ)单药或联合长效的聚乙二醇IFNα-2b(PGI)治疗Ⅲ期或Ⅳ期(M1a)无法手术黑色素瘤的Ⅱ期临床研究。拟入组124例患者,将其随机分为两组,分别是TMZ组[150 mg/(m2·d)×7 d]和TMZ联合PGI组[0.5 μg/(kg·w)],8周为1个周期,之后手术,病理完全缓解(pCR)、病理部分缓解(pPR)或病理疾病稳定(pSD)者术后再接受3个周期治疗。共16例患者完成新辅助治疗,4例接近pCR,3例为pPR,2例pSD,余疾病进展。其结果好于既往的大剂量IFNα-2b治疗的研究结果,但生存是否获益仍需等待后续结果。
2 化疗及以化疗为基础的联合治疗
2007年《美国国立综合癌症网络(NCCN)黑色素瘤指南》第2版新增紫杉醇±卡铂或顺铂作为晚期黑色素瘤的二线推荐治疗。今年年会报告了紫杉醇的改良制剂及联合增效药物等的多个临床研究。
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DHA-紫杉醇[紫杉醇和必需脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)的复合体,可增强紫杉醇单药活性]的Ⅱ期临床研究共入组30例初治转移性皮肤和黏膜黑色素瘤患者,26例可评价。3例PR,11例SD。3/4级毒性为中性粒细胞减少(10%)和肌肉关节疼痛(10%)。下一步研究重点为联合治疗。
Abraxane为非溶解纳米白蛋白结合紫杉醇制剂,已被批准用于转移性乳腺癌。一项Ⅱ期临床研究应用oblimersen(凋亡素)+abraxane+TMZ三联治疗14例初治的转移性黑色素瘤,4例PR,2例SD。3/4级毒性为血小板减少1例和中性粒细胞减少1例。
紫杉醇联合DTIC的Ⅱ期临床研究共入组63例中位年龄54岁的初治黑色素瘤患者。对血清S-100水平进行监测(起始、每2个化疗周期1次、治疗结束后每3个月1次)。结果61例患者可评价,15例PR,23例SD,不良反应可控制。有效者的血清S-100下降50%左右,但就有效率而言,紫杉醇联合DTIC未明显超越紫杉醇单药,不建议进一步扩大临床试验。
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3 特殊类型黑色素瘤
原发灶不明的晚期黑色素瘤
一项大规模研究回顾性分析了1971年至2005年间的2247例Ⅳ期黑色素瘤患者,其中398例原发灶不明。结果显示,原发灶不明的黑色素瘤患者预后好于原发灶明确者,中位OS期分别为16个月对1个月,5年OS率分别为18%对10%(P=0.0002),与以往的结论不同。
肢体移行转移黑色素瘤
一项Ⅱ期临床研究应用全身性ADH-1(N型钙黏附素)联合美法仑(马法兰)治疗11例Ⅲ期移行转移黑色素瘤,其中6例为经美法仑输注失败者。结果显示,与单纯美法仑隔离肢体热输注化疗相比,联合疗法的CR率由30%增至57%,但尚需扩大样本量进一步研究。
转移性葡萄膜黑色素瘤
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一项Ⅱ期临床试验评价了舒尼替尼二线治疗Ⅳ期转移性葡萄膜黑色素瘤的疗效。在入组的10例患者中,1例PR,7例SD,2例PD,中位PFS期为5.3个月。初步结果显示,舒尼替尼有可能成为可供选择的治疗转移性黑色素瘤的有效靶向药物之一。
4 手术改善肝转移者生存
今年年会上的一项黑色素瘤肝转移术后患者的预后报告,再次证实了肝转移完全手术切除者能获得生存优势。这是继SWOG 9430后的一项较大规模的预后报告。
该研究回顾性分析了从1991年至今的900例黑色素瘤肝转移患者。手术组(54例)和未手术组患者的中位OS期分别为26个月和7个月,5年OS率分别为33%和5%(P<0.001)。
分层分析显示,手术优于射频消融,中位OS期分别为31个月和17个月(P=0.40),12例同时切除肝和肝外转移灶患者和32例仅切除肝转移灶患者的中位OS期分别为22个月和33个月(P=0.59),原发于眼的肝转移患者的术后无病间隔期(DFI)达95个月,长于原发于皮肤者(53个月),但无显著性差异(P=0.36),可能是由于样本量较小的原因。
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5 靶向药物仍是晚期黑色素瘤治疗热点
今年年会关于黑色素瘤的靶向治疗,除了索拉非尼、舒尼替尼和贝伐单抗与化疗的联合外,还有较多围绕抗CTLA-4单抗和血管生成抑制剂的报告。
抗CTLA-4单抗的短期疗效未能显示阳性结果
目前在研的人源化抗CTLA-4单抗有MDX-010(ipilimumab)和CP675206(tremelimumab)两种。Ipilimumab尚未开展Ⅲ期临床研究,tremelimumab由于之前的Ⅱ期临床研究结果良好,于是进行了其单药与达卡巴嗪(DTIC)一线治疗效果比较的Ⅲ期临床研究,但由于中期结果未能显示生存优势,目前已停止试验。
一项比较ipilimumab 3 mg/kg联合DTIC与DTIC单药一线疗效的试验共入组72例晚期黑色素瘤患者。DTIC单药组的疾病控制率为21.6%,联合组为31.4%,两组的中位OS分别为351天和386天。初步显示联合组稍有优势。下一步将重点研究ipilimumab10 mg/kg联合DTIC的作用。
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一项比较tremelimumab与单药化疗(TMZ或DTIC)一线疗效的Ⅲ期开放随机对照研究,共入组655例初治的无法切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者(无脑转移,乳酸脱氢酶低于2倍正常高限值)。最常见不良反应为腹泻(43%,其中14%为3/4级)、瘙痒(25%)和皮疹(23%)。3%发生垂体、肾上腺毒性,4%发生甲状腺毒性,单抗组有3例治疗相关死亡。单抗组和化疗组的中位OS期分别为11.8个月和10.7个月,无显著性差异。
口服抗VEGFR靶向药物值得关注
Axitinib为口服的血管内皮生长因子受体(VEGFR)1、2、3的小分子抑制剂,其Ⅱ期临床研究入组了32例复治转移性黑色素瘤患者。最常见不良反应发生率为乏力62.5%,高血压43.8%,声嘶34.4%,腹泻31.0%。总有效率为15.6%,有效持续时间从2.3个月到>10.2个月不等,中位无进展生存(PFS)期为2.3个月,中位OS期为6.8个月。分层分析显示,舒张压≥90 mmHg者的OS期延长(13.0个月对6.2个月),结果显示可进行下一步扩大临床研究。
结语
今年的ASCO年会提供了晚期黑色素瘤的更多治疗选择,这固然是可喜的,但同时我们也失望地看到,一度让我们寄予厚望的如CTLA-4单抗等一批Ⅱ期临床试验结果喜人的治疗,最终却在Ⅲ期临床试验中均告失败。正如某位学者所说:“当一种疾病有很多种治疗措施均被推荐的时候,你就知道这种疾病是无法治愈的。”黑色素瘤恰恰就是这种状况,但毕竟有一小部分患者能从这些不同的治疗措施中明显获益,使我们又看到了某种希望。这种希望就是我们可以深入分析每一种治疗措施获益患者亚群的特征,提前预测某一患者有可能会从哪种治疗中获益并做出治疗选择,最终实现黑色素瘤患者的个体化治疗。, 百拇医药
1 辅助治疗和新辅助治疗新进展
与2007年ASCO年会相比,今年辅助治疗方面的报告并未有新的令人振奋的结果,继续等待目前在研的、比较大剂量干扰素α-2b(IFNα-2b)×4 w与观察组的大规模术后辅助治疗的研究结果。今年新增了化疗作为新辅助治疗的报告,引人注目。
大型Ⅲ期随机对照临床研究——EORTC 18961研究旨在评价GM2-KLH21疫苗对于Ⅱ期术后黑色素瘤患者的辅助治疗作用,共入组1314例患者,将其分为观察组和疫苗组,后者每周接受1次疫苗注射,共4周。中位随访1.8年的结果显示,辅助性疫苗治疗组的无复发生存(RFS)、无远处转移生存(DMFS)和总生存(OS)均无优势,而且增加了毒性。
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既往ASCO年会报告了大剂量IFNα-2b作为新辅助治疗的研究。今年年会报告了替莫唑胺(TMZ)单药或联合长效的聚乙二醇IFNα-2b(PGI)治疗Ⅲ期或Ⅳ期(M1a)无法手术黑色素瘤的Ⅱ期临床研究。拟入组124例患者,将其随机分为两组,分别是TMZ组[150 mg/(m2·d)×7 d]和TMZ联合PGI组[0.5 μg/(kg·w)],8周为1个周期,之后手术,病理完全缓解(pCR)、病理部分缓解(pPR)或病理疾病稳定(pSD)者术后再接受3个周期治疗。共16例患者完成新辅助治疗,4例接近pCR,3例为pPR,2例pSD,余疾病进展。其结果好于既往的大剂量IFNα-2b治疗的研究结果,但生存是否获益仍需等待后续结果。
2 化疗及以化疗为基础的联合治疗
2007年《美国国立综合癌症网络(NCCN)黑色素瘤指南》第2版新增紫杉醇±卡铂或顺铂作为晚期黑色素瘤的二线推荐治疗。今年年会报告了紫杉醇的改良制剂及联合增效药物等的多个临床研究。
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DHA-紫杉醇[紫杉醇和必需脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)的复合体,可增强紫杉醇单药活性]的Ⅱ期临床研究共入组30例初治转移性皮肤和黏膜黑色素瘤患者,26例可评价。3例PR,11例SD。3/4级毒性为中性粒细胞减少(10%)和肌肉关节疼痛(10%)。下一步研究重点为联合治疗。
Abraxane为非溶解纳米白蛋白结合紫杉醇制剂,已被批准用于转移性乳腺癌。一项Ⅱ期临床研究应用oblimersen(凋亡素)+abraxane+TMZ三联治疗14例初治的转移性黑色素瘤,4例PR,2例SD。3/4级毒性为血小板减少1例和中性粒细胞减少1例。
紫杉醇联合DTIC的Ⅱ期临床研究共入组63例中位年龄54岁的初治黑色素瘤患者。对血清S-100水平进行监测(起始、每2个化疗周期1次、治疗结束后每3个月1次)。结果61例患者可评价,15例PR,23例SD,不良反应可控制。有效者的血清S-100下降50%左右,但就有效率而言,紫杉醇联合DTIC未明显超越紫杉醇单药,不建议进一步扩大临床试验。
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3 特殊类型黑色素瘤
原发灶不明的晚期黑色素瘤
一项大规模研究回顾性分析了1971年至2005年间的2247例Ⅳ期黑色素瘤患者,其中398例原发灶不明。结果显示,原发灶不明的黑色素瘤患者预后好于原发灶明确者,中位OS期分别为16个月对1个月,5年OS率分别为18%对10%(P=0.0002),与以往的结论不同。
肢体移行转移黑色素瘤
一项Ⅱ期临床研究应用全身性ADH-1(N型钙黏附素)联合美法仑(马法兰)治疗11例Ⅲ期移行转移黑色素瘤,其中6例为经美法仑输注失败者。结果显示,与单纯美法仑隔离肢体热输注化疗相比,联合疗法的CR率由30%增至57%,但尚需扩大样本量进一步研究。
转移性葡萄膜黑色素瘤
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一项Ⅱ期临床试验评价了舒尼替尼二线治疗Ⅳ期转移性葡萄膜黑色素瘤的疗效。在入组的10例患者中,1例PR,7例SD,2例PD,中位PFS期为5.3个月。初步结果显示,舒尼替尼有可能成为可供选择的治疗转移性黑色素瘤的有效靶向药物之一。
4 手术改善肝转移者生存
今年年会上的一项黑色素瘤肝转移术后患者的预后报告,再次证实了肝转移完全手术切除者能获得生存优势。这是继SWOG 9430后的一项较大规模的预后报告。
该研究回顾性分析了从1991年至今的900例黑色素瘤肝转移患者。手术组(54例)和未手术组患者的中位OS期分别为26个月和7个月,5年OS率分别为33%和5%(P<0.001)。
分层分析显示,手术优于射频消融,中位OS期分别为31个月和17个月(P=0.40),12例同时切除肝和肝外转移灶患者和32例仅切除肝转移灶患者的中位OS期分别为22个月和33个月(P=0.59),原发于眼的肝转移患者的术后无病间隔期(DFI)达95个月,长于原发于皮肤者(53个月),但无显著性差异(P=0.36),可能是由于样本量较小的原因。
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5 靶向药物仍是晚期黑色素瘤治疗热点
今年年会关于黑色素瘤的靶向治疗,除了索拉非尼、舒尼替尼和贝伐单抗与化疗的联合外,还有较多围绕抗CTLA-4单抗和血管生成抑制剂的报告。
抗CTLA-4单抗的短期疗效未能显示阳性结果
目前在研的人源化抗CTLA-4单抗有MDX-010(ipilimumab)和CP675206(tremelimumab)两种。Ipilimumab尚未开展Ⅲ期临床研究,tremelimumab由于之前的Ⅱ期临床研究结果良好,于是进行了其单药与达卡巴嗪(DTIC)一线治疗效果比较的Ⅲ期临床研究,但由于中期结果未能显示生存优势,目前已停止试验。
一项比较ipilimumab 3 mg/kg联合DTIC与DTIC单药一线疗效的试验共入组72例晚期黑色素瘤患者。DTIC单药组的疾病控制率为21.6%,联合组为31.4%,两组的中位OS分别为351天和386天。初步显示联合组稍有优势。下一步将重点研究ipilimumab10 mg/kg联合DTIC的作用。
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一项比较tremelimumab与单药化疗(TMZ或DTIC)一线疗效的Ⅲ期开放随机对照研究,共入组655例初治的无法切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者(无脑转移,乳酸脱氢酶低于2倍正常高限值)。最常见不良反应为腹泻(43%,其中14%为3/4级)、瘙痒(25%)和皮疹(23%)。3%发生垂体、肾上腺毒性,4%发生甲状腺毒性,单抗组有3例治疗相关死亡。单抗组和化疗组的中位OS期分别为11.8个月和10.7个月,无显著性差异。
口服抗VEGFR靶向药物值得关注
Axitinib为口服的血管内皮生长因子受体(VEGFR)1、2、3的小分子抑制剂,其Ⅱ期临床研究入组了32例复治转移性黑色素瘤患者。最常见不良反应发生率为乏力62.5%,高血压43.8%,声嘶34.4%,腹泻31.0%。总有效率为15.6%,有效持续时间从2.3个月到>10.2个月不等,中位无进展生存(PFS)期为2.3个月,中位OS期为6.8个月。分层分析显示,舒张压≥90 mmHg者的OS期延长(13.0个月对6.2个月),结果显示可进行下一步扩大临床研究。
结语
今年的ASCO年会提供了晚期黑色素瘤的更多治疗选择,这固然是可喜的,但同时我们也失望地看到,一度让我们寄予厚望的如CTLA-4单抗等一批Ⅱ期临床试验结果喜人的治疗,最终却在Ⅲ期临床试验中均告失败。正如某位学者所说:“当一种疾病有很多种治疗措施均被推荐的时候,你就知道这种疾病是无法治愈的。”黑色素瘤恰恰就是这种状况,但毕竟有一小部分患者能从这些不同的治疗措施中明显获益,使我们又看到了某种希望。这种希望就是我们可以深入分析每一种治疗措施获益患者亚群的特征,提前预测某一患者有可能会从哪种治疗中获益并做出治疗选择,最终实现黑色素瘤患者的个体化治疗。, 百拇医药