2型糖尿病:线粒体功能异常病?
老龄、家族史和肥胖是2型糖尿病的三大危险因素,这三种因素是否有共同的引发2型糖尿病的作用机制?来自ADA的最新报告揭示了这一奥秘。
线粒体是一个敏感而多变的细胞器,细胞生命活动所需能量的80%由线粒体提供,因而线粒体又被称为细胞的“动力工厂”。线粒体的主要成分是蛋白质,约占65%~70%,其他成分还有DNA和完整的遗传系统以及多种辅酶,这些成分决定了线粒体较为脆弱,极易受到损伤。
老龄 线粒体功能降低
Petersen等的研究表明,与年轻人相比,糖耐量正常(NGT)的老年人口服葡萄糖耐量试验(OGTT)时血糖水平偏高,血浆胰岛素水平升高。葡萄糖钳夹试验显示肌肉葡萄糖摄取减少。肌肉和肝脏活检示甘油三酯(TG)沉积显著增多,磷脂酰肌醇3激酶活性下降,葡萄糖转运子4(GLUT4)减少。同时测定线粒体三羧酸循环流量以及线粒体氧化、磷酸化能力显著下降,导致线粒体ATP产生减少。与此同时脑中三羧酸循环流量下降28%,认知功能亦有所下降。
遗传 一级亲属子代线粒体功能异常早于其他代谢紊乱
胰岛素抵抗和2型糖尿病的一级亲属子代在糖耐量异常和2型糖尿病发病前已有OGTT时血糖和胰岛素水平的轻度升高,肌肉活检示TG沉积增多,ATP合成减少30%,三羧酸循环流量下降30%,线粒体密度下降38%。此时虽无超重和肥胖,肿瘤坏死因子α(TNF-α)、抵抗素、白介素(IL)-6和脂联素等水平也没有变化,但线粒体氧化脂肪酸的能力降低,因此线粒体功能异常要早于其他代谢调节紊乱。
肥胖 线粒体基因表达下降
肥胖时肝、肌肉、脂肪细胞线粒体密度下降,线粒体氧化磷酸化,三羧酸循环流量及ATP生成均明显减少。线粒体基因表达下降与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ、PPARα和共置子1(PGC1)基因表达下调关系密切,导致CD36和脂肪酸结合蛋白1(FABP1)上调,加重了线粒体代谢障碍。肥胖时抑制线粒体基因表达的因子——血清反应因子(SRF)的表达明显上调,采用SRF抑制剂(CCG-1 1423)可使高脂喂养大鼠代谢完全恢复正常。肥胖者应用罗格列酮,也能抑制SRF基因表达,从而纠正代谢异常。
并发症 线粒体功能异常是导致糖尿病并发症的重要途径
美国犹他大学Abel博士的研究提示,糖尿病患者心脏线粒体基因表达下降,且功能异常,心脏对葡萄糖和脂肪酸的氧化代谢减少,ATP产生减少,是发生糖尿病心脏病的关键途径。内皮细胞线粒体异常也有相似的作用。
总之,线粒体能量代谢异常不仅是三种因素引发2型糖尿病的关键机制,也是导致并发症的重要途径。纠正线粒体功能异常应该成为未来糖尿病治疗的关键。, 百拇医药
线粒体是一个敏感而多变的细胞器,细胞生命活动所需能量的80%由线粒体提供,因而线粒体又被称为细胞的“动力工厂”。线粒体的主要成分是蛋白质,约占65%~70%,其他成分还有DNA和完整的遗传系统以及多种辅酶,这些成分决定了线粒体较为脆弱,极易受到损伤。
老龄 线粒体功能降低
Petersen等的研究表明,与年轻人相比,糖耐量正常(NGT)的老年人口服葡萄糖耐量试验(OGTT)时血糖水平偏高,血浆胰岛素水平升高。葡萄糖钳夹试验显示肌肉葡萄糖摄取减少。肌肉和肝脏活检示甘油三酯(TG)沉积显著增多,磷脂酰肌醇3激酶活性下降,葡萄糖转运子4(GLUT4)减少。同时测定线粒体三羧酸循环流量以及线粒体氧化、磷酸化能力显著下降,导致线粒体ATP产生减少。与此同时脑中三羧酸循环流量下降28%,认知功能亦有所下降。
遗传 一级亲属子代线粒体功能异常早于其他代谢紊乱
胰岛素抵抗和2型糖尿病的一级亲属子代在糖耐量异常和2型糖尿病发病前已有OGTT时血糖和胰岛素水平的轻度升高,肌肉活检示TG沉积增多,ATP合成减少30%,三羧酸循环流量下降30%,线粒体密度下降38%。此时虽无超重和肥胖,肿瘤坏死因子α(TNF-α)、抵抗素、白介素(IL)-6和脂联素等水平也没有变化,但线粒体氧化脂肪酸的能力降低,因此线粒体功能异常要早于其他代谢调节紊乱。
肥胖 线粒体基因表达下降
肥胖时肝、肌肉、脂肪细胞线粒体密度下降,线粒体氧化磷酸化,三羧酸循环流量及ATP生成均明显减少。线粒体基因表达下降与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ、PPARα和共置子1(PGC1)基因表达下调关系密切,导致CD36和脂肪酸结合蛋白1(FABP1)上调,加重了线粒体代谢障碍。肥胖时抑制线粒体基因表达的因子——血清反应因子(SRF)的表达明显上调,采用SRF抑制剂(CCG-1 1423)可使高脂喂养大鼠代谢完全恢复正常。肥胖者应用罗格列酮,也能抑制SRF基因表达,从而纠正代谢异常。
并发症 线粒体功能异常是导致糖尿病并发症的重要途径
美国犹他大学Abel博士的研究提示,糖尿病患者心脏线粒体基因表达下降,且功能异常,心脏对葡萄糖和脂肪酸的氧化代谢减少,ATP产生减少,是发生糖尿病心脏病的关键途径。内皮细胞线粒体异常也有相似的作用。
总之,线粒体能量代谢异常不仅是三种因素引发2型糖尿病的关键机制,也是导致并发症的重要途径。纠正线粒体功能异常应该成为未来糖尿病治疗的关键。, 百拇医药