聚焦ASCO年会胃肠间质瘤治疗新进展
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从发现胃肠间质瘤(GIST)的C-Kit致病通路到现在已有十年,伊马替尼治疗GIST也已成为肿瘤分子靶向治疗的典范。回顾GIST治疗近十年的发展进程,总结经验得失、找出存在的问题是十分必要的。在2008年ASCO会议上,法国里昂Edouard Herriot医院Cassier教授对目前伊马替尼治疗现状及GIST治疗新进展进行了总结,并对治疗前景进行了展望。
伊马替尼治疗存在的问题
1. 总生存
肿瘤辅助治疗的目的是降低复发、改善生存。2007年ASCO会议上公布的Z9001试验结果明确提示,伊马替尼用于GIST辅助治疗可改善无复发生存,尤其是在肿瘤较大的患者中改善更显著,但该药能否真正防止复发仍不甚明了。
综合这两届ASCO会议上公布的BFR14试验结果,我们不难发现,无论在伊马替尼治疗后1年还是3年停药,平均停药6个月内均有患者复发,虽然还需要对1年和3年停药者进行随机对照分析,但无论何时停药都可能存在的一个事实,那就是伊马替尼辅助治疗只能延迟复发,但不能真正防止复发。
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伊马替尼治疗GIST的疗效显而易见,但与七、八年前未应用该药的病例相比,接受该药治疗者的总生存并无显著改善。因此,仍需要对如何真正改善总生存进行进一步研究。
2. 耐药性问题
2008年ASCO会议上公布的资料提示,伊马替尼的治疗敏感性并未延长至停药期。换言之,BFR14试验似乎提示,伊马替尼耐药的时钟自开始用药起即已启动,直至中断治疗前一直不停滴答响着。因此,伊马替尼具体的耐药时间,仍需要在今后的研究中予以明确。
3. 治疗周期
目前为止,伊马替尼的治疗周期尚无定论。仅有2007年的Z9001试验显示1年无进展生存(PFS)有改善,但1年的辅助治疗时间可能不够长,因为停药后大部分肿瘤有复发趋势。前瞻性比较伊马替尼辅助治疗1年和3年疗效的SSG/AIO试验可能可以回答该问题。
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另外Z9001试验的发起者美国纽约纪念Sloan-Kettering癌症中心的DeMattoe教授在今年ASCO会议上提出了5年服药计划,观察服药组生存有无改善。相信这也是一个新策略,得出的结论可以指导今后在服药与停药之间做出正确选择。
4. 患者入组标准
患者的入组标准非常重要,未来的临床试验要更加严格区分各种情况。目前为止,肿瘤大小及核分裂相多少仍是入组的主要指标。但需要综合分析这两项指标,例如肿瘤>10 cm、复发危险度<15%的患者或许不应入组,而肿瘤<5 cm、核分裂相较多者则应入组。另外,病理学家在GIST危险度分类上仍有不同意见,这也是制约临床试验的因素之一。
5. 用药剂量
理论上来讲,不同分子亚型的患者应接受不同剂量的治疗。对于KIT基因外显子9突变的患者,在进展期应用伊马替尼800 mg已被证实有效,但尚无研究证实同等剂量用于辅助治疗的疗效。而接受同一剂量治疗的患者中,血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)基因外显子18突变者并未显示出与KIT突变者相似的疗效,这类患者的辅助治疗也需要慎重进行。因此,临床病例的选择及分子分型的研究对于促进GIST术后辅助治疗用药的合理化和规范化起着非常关键的作用。
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靶向治疗与化疗结合的新亮点
近十年来,GIST治疗主要沿用了伊马替尼靶向治疗,化疗已基本退出GIST治疗舞台。但本次会议上,西班牙学者又提出将靶向药物与化疗药物联合应用,引起众多学者的关注。
实验室研究已证实,伊马替尼与化疗药物多柔比星联合,与这两种药物单用相比,可增加KIT阳性的尤文肉瘤细胞系的凋亡。基于这一发现,研究者纳入对口服伊马替尼400 mg bid耐药的转移性GIST患者,给予口服伊马替尼400 mg qd+多柔比星15~20 mg/m2 qw,每4周为1个周期,共4个周期。
研究者共治疗了26例患者(中位年龄57岁),69%(18/26例)的患者联合治疗后肿瘤明显缩小,且耐受性良好。最常见的不良反应为脱发、厌食、水肿和黏膜炎。3/4级不良反应在治疗周期中的发生率<5%。根据RECIST标准,2例患者PR,10例(43%)SD≥16周。中位PFS为84天。
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该研究结果提示,对于某些大剂量伊马替尼无效的GIST,低剂量化疗与靶向药物结合可能是一种新的有希望的治疗尝试。
靶向治疗药物新视点
1. 索拉非尼的引入
目前,伊马替尼和舒尼替尼仍作为一、二线治疗GIST的代表药物,同时,其他靶向药物的试用也开始兴起。
美国纪念Sloan-kettering癌症中心主持的一项多中心Ⅱ期临床试验中,开始将索拉非尼用于治疗伊马替尼及舒尼替尼耐药、KIT表达阳性、不可切除的GIST。索拉非尼剂量为400 mg bid,28天为1个周期。该试验入组26例患者,其中6例为伊马替尼耐药,20例为伊马替尼及舒尼替尼均耐药。
结果显示,24例可评价疗效的患者中,3例(13%)达部分缓解(PR),14例(58%)疾病稳定(SD)。疾病控制率(PR+SD)为71%。中位PFS为5.3个月,中位总生存期为13.0个月,1年生存率为62%。25例可评价毒性反应的患者中,3级毒性反应如手足综合征、穿孔和贫血的发生率分别为28%、4%和4%;4级毒性反应为血栓形成,发生率为4%。
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该研究结果提示,在伊马替尼及舒尼替尼耐药患者中应用索拉非尼是安全有效的。该试验似乎预示着GIST三线药物应用时代的到来。
2. 热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂
波士顿Dana-Farber癌症研究中心Wagner医生介绍了水溶性Hsp90抑制剂IPI-504,一种治疗GIST的新药物的疗效。
入组病例为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的转移性GIST或晚期/转移性软组织肉瘤(STS)患者。按给药方案分为两组,均以3周为一疗程:A组为每周2次,用2周停1周;B组为每周2次,连续使用3周。
结果显示,共54例患者入组(38例GIST ,16例STS),45例患者接受了A方案治疗。A组患者的最大耐受剂量为400 mg/m2。PET扫描评估的18例GIST患者中,22%的患者PR,根据EORTC制定的PET疗效评估标准,66%的患者SD。根据RECIST标准,78%(29/37例)的可评估患者SD。
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Wagner等认为,IPI-504有望治疗TKI耐药的GIST患者,其相关剂量和周期方案仍在进一步探索中。
临床试验及基因检测仍是今后重点
GIST的大规模临床试验早已在世界各国广泛开展。2007年ASCO会议上公布了著名的Z9001试验结果,该试验纳入了644例GIST患者,发现伊马替尼治疗1年后PFS显著改善,给出了有说服力的证据,开创了辅助治疗的先河。2007年ASCO会议上中国的詹文华教授开展的55例患者的研究也以壁报形式进行了展示,提供了中国的研究资料。
今年BFR14试验也在会上进行了讨论,该研究从2002年起开展术后辅助治疗,到2007年底已完成378例患者的评估,拟最后得出用药时间及生存率的结果。这次会议上报告了这378例患者的基因突变检测结果,这对今后GIST治疗领域的研究来讲意义非常重大。未来的研究若没有基因检测资料就难以得到展示和发表。
今年ASCO会议的壁报展示中,复旦大学附属肿瘤医院提交的141例GIST患者的KIT和PDGFRA多个外显子基因突变检测结果,并与临床病理因素结合进行了分析,得到美国著名学者、Z9001试验发起人DeMatteo教授的高度评价,为相关研究今后参与国际竞争奠定了基础。, 百拇医药