糖化血红蛋白控制目标的单选题 血糖控制与大血管并发症相关性探索
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血管病变威胁生命
糖尿病血管并发症传统上被分为大血管病变(心脑血管疾病和周围动脉阻塞性病变)、小血管病变(糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变)及神经病变。
与普通人群相比,2型糖尿病人群的大血管病变发生风险增加2~3倍,近65%的2型糖尿病患者死于大血管病变。因此,大血管病变是2型糖尿病患者健康和生命的最大威胁。
强化降糖可减少血管并发症?
无论是横截面还是前瞻性流行病学研究均显示,高血糖是糖尿病血管并发症的独立危险因子。 甚至处于正常范围内的糖化血红蛋白(HbA1c)水平和糖尿病大血管并发症之间就有了显著的相关性。因为高血糖状态是2型糖尿病人群有别于非糖尿病人群的显著特点,人们非常容易假设高血糖是导致糖尿病人群血管病变的重要原因。明确高血糖和糖尿病血管并发症之间是否存在因果关系非常重要,因为只有在得到验证后,严格控制高血糖去减少糖尿病的并发症才成为糖尿病临床工作中的必须。但是高血糖与糖尿病血管病变之间的关系在很长一段时间里都存有争议。
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在上世纪最后20年内,随机、前瞻、对照性糖尿病控制和并发症研究(DCCT)、英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)和熊本研究(Kumamoto Study)均显示,HbA1c水平下降与大血管并发症发生风险下降无明显相关。
此外,研究还发现,在强化血糖控制使微血管病变发生减少的同时,强化血糖控制还与低血糖发生和体重增加风险相关。因此,在谨慎平衡强化血糖控制的风险和益处之后,相关指南将血糖控制目标定为HbA1c小于7%。
UKPDS研究虽未证实强化治疗组患者的心血管事件发生率显著降低,但却发现,HbA1c水平与大血管病变发生风险显著相关。人们推测,可能是因为该研究中强化血糖控制与普通治疗组之间的血糖控制水平差距不大(两组间HbA1c仅相差0.9%),而使得强化血糖控制对心血管事件的益处未被显现。
此外,因UKPDS研究的受试者均为新发生糖尿病和无明显心血管病变者,该类人群心血管事件发生率低,用于进行有效统计学分析的心血管事件数偏少,也是该研究阴性试验结果原因之一。
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相关探索一直在继续
本世纪伊始,一系列随机、前瞻对照临床研究试图进一步求证高血糖与糖尿病大血管病变之间的因果关系,并探讨强化血糖控制的可行性和安全性。
这些研究的共同特征是:① 研究对象为正在接受口服降糖药或胰岛素治疗的心血管疾病患者,或具有多个心血管疾病高危因素的中老年2型糖尿病患者;② 血糖控制目标为正常或接近正常的血糖水平;③ 采用可使HbA1c达标的所有可用降糖手段,进行综合治疗;④ 研究主要终点为大血管病变发生率;⑤ 严格控制其他心血管危险因素。
今年,美国糖尿病学会(ADA)年会公布了3项求证高血糖与糖尿病大血管病变之间病因学关系,以及血糖干预对糖尿病大血管病变影响的临床试验结果,现简要介绍如下。
ADVANCE研究强化降糖≠死亡率进一步降低
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该研究纳入11140例2型糖尿病患者,并随机分至强化降糖治疗组(HbA1c靶目标值<6.5%)或标准治疗组(HbA1c靶目标值根据当地指南制定)。主要终点事件为主要大血管事件(非致死性心肌梗死,非致死性脑卒中或心血管相关死亡)的复合终点,以及主要微血管事件的独立及联合评估。
随访3年后,强化治疗组患者的平均HbA1c水平逐渐下降至6.5%,而标准治疗组患者的平均HbA1c水平下降至7.3%后,该值维持到研究结束。与标准治疗组相比,强化治疗组患者的微血管事件发生率显著降低(10.9%对9.4%)。然而,强化治疗组患者的死亡率与大血管事件发生率虽略低于标准治疗组,但两组无显著性差异。此外,强化治疗组患者的严重低血糖事件发生率显著增加(2.7% 对1.5%)。
ACCORD研究接受强化降糖者死亡率更高
该研究纳入10251例2型糖尿病患者,并随机给予强化降糖治疗(HbA1c靶目标值<6.0%)或标准治疗(HbA1c靶目标值为7.0%~7.9%)。研究主要终点事件为非致死性心梗、非致死性脑卒中和心血管相关死亡的复合终点。由于强化降糖组患者的死亡人数明显高于标准治疗组(5.0%对4.0%),因此,强化降糖治疗在随访3.5年后被迫中断,改为标准治疗。
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结果显示,两组主要终点事件发生率无显著性差异,但强化降糖组患者的低血糖事件发生率显著高于标准治疗组(10.5%对3.5%)。严重低血糖事件、药物应用差异及体重变化无法解释与强化降糖治疗相关的死亡率增高。
VADT研究强化降糖未降低主要终点
该研究从全美20所退伍军人医疗中心吸纳了1791例受试者,并将其随机分配至强化降糖治疗组(HbA1c靶目标值<6.0%)和标准治疗组(HbA1c靶目标值为8.0%~9.0%)。研究主要终点事件为心肌梗死、卒中、心源性死亡、严重充血性心力衰竭、血管重建手术、病理学证实无充足血供所致截肢,以及无法手术治疗的血管疾病。
结果显示,标准和强化降糖治疗组患者在接受治疗后6个月内,平均HbA1c水平从基线时的9.4%分别降至8.4%和6.9%,并在随访期间一直维持在此水平。平均随访6年后,两组主要终点无显著性差异。然而,与标准治疗组相比,强化治疗组患者的严重低血糖反应发生率显著较高(10%对21%)。
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解读最新2型糖尿病血糖控制与大血管并发症临床研究
问题1 血糖控制是否达到预期目标?
均未达到预期目标。ADVANCE、ACCORD和VADT研究中,强化血糖控制组的预设HbA1c靶目标值分别为≤6.5%、≤6.0%和≤6.0%,而这3项研究的实际HbA1c控制水平分别为6.5%、6.4%和6.9%。
虽然在3项临床研究中,强化血糖组和标准治疗组之间的HbA1c控制水平均有显著性差异,但试验中两组间HbA1c控制水平的差异可能会影响研究终点的验证。理论上来讲,ACCORD和VADT研究因两组间HbA1c水平的差别较大,其对研究假设的检验效力大于ADVANCE研究。
问题2 其他心血管危险因素得到良好控制了吗?
3项临床研究对除高血糖以外的其他心血管危险因素,如血压和血脂等进行了良好控制,其控制水平均接近、达到或优于指南推荐的控制水平。
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问题3 强化降糖能否降低大血管病变发生风险?
3项临床研究中,强化血糖治疗组与标准治疗组的大血管病变发生率间无显著性差异。虽然ACCORD研究亚组分析结果显示,强化血糖治疗组患者的非致死性心梗发生风险显著低于标准治疗组,但该结果只能提示强化血糖治疗可能,而非肯定减少非致死性心梗发生。因此,上述研究均不能为“高血糖是糖尿病大血管病变的重要病因”的科学假设提供证据。
从病理生理学的角度上来讲,高血糖所导致的氧化应激可加重动脉粥样硬化,高血糖对大血管有害的证据确凿无疑。但是,相对于其他大血管病变危险因素,如血脂紊乱、高血压和凝血功能异常而言,高血糖对大血管病变发生和发展的影响较小。
一项研究对UKPDS试验进行分析后发现,在冠心病危险因素排序中,高血糖被排在高密度脂蛋白胆固醇低水平、高血压和低密度脂蛋白胆固醇高水平之后,说明高血糖本身不是2型糖尿病与冠心病相关的最主要危险因素。
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上述临床研究中,其他可明显改善糖尿病患者大血管病变危险性的治疗措施,如降压、调脂与抗凝治疗的措施已经充分发挥作用。因此,通过控制血糖来改善大血管病变临床终点的空间有限,血糖控制的益处不易被显现。
今后,有可能通过更大样本、或更长时间的研究来明确血糖控制和心血管事件下降之间是否具有相关性。但即使是通过进一步的研究明确了这种相关性,在临床工作中,防治糖尿病大血管病变的重点仍然是降糖、降压、调脂和抗凝综合治疗,严格控制血糖的主要目标仍是为了减少微血管病变发生风险。
问题4 强化降糖能否降低全因死亡风险?
ADVANCE和VADT研究中,强化血糖治疗组与标准治疗组患者的全因死亡率无显著性差异,甚至在ACCORD研究中,强化血糖治疗组患者的全因死亡率高于标准治疗组,而被迫提前终止研究。该研究的分层分析结果显示,各个亚组死亡率增高的趋势和总组一致,强化血糖治疗与标准治疗组的死亡率在很长时间内都保持较大分离趋势,这些发现支持接受强化血糖治疗者死亡风险增高并非偶然。
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问题5 低血糖是强化血糖治疗者死亡风险增加的原因吗?
原因尚不明了。ACCORD研究人员曾尝试对该研究进行“未预设”的探索性分析,结果未显示死亡增加与严重低血糖、不同药物治疗方案、体重变化等有相关性。虽然对ACCORD全部数据分析显示,严重低血糖与死亡发生风险显著相关,然而,在强化治疗组中,严重低血糖与死亡之间的相关性反而低于标准治疗组,因此严重低血糖不能解释强化降糖治疗患者的死亡风险增高。
此外,对VADT研究的类似分析结论提示,低血糖可预测心血管性死亡。但以上假设无明确证据支持。
问题6 餐后高血糖与心血管病变风险有关吗?
根据Monnier的学说,当HbA1c小于7.5%时,餐后血糖水平对HbA1c水平的贡献率逐渐增加。在ACCORD和ADVANCE研究中,强化血糖治疗组与标准治疗组之间的餐后血糖水平存在明显差距,但两组糖尿病大血管病变发生率并无差别,提示餐后高血糖与糖尿病大血管病变之间的关系并不十分密切。
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问题7 哪种血糖控制方案更安全有效?
为使HbA1c水平达标,上述研究的强化降糖方案均采用了包括口服降糖药和胰岛素在内的综合降糖方案。不同药物种类和剂量、药物间组合形式差异、使用时间长短以及药物之间的相互作用使得这种试验设计无法区分降糖方案之间的优劣性。在研究者对研究数据进行的分析中,也未发现具体药物与严重不良事件明显相关。
问题8 HbA1c控制目标为7.0%还是6.5%?
ADVANCE研究结论显示, HbA1c水平<6.5%时,糖尿病肾病终点事件有所减少。然而,ACCORD研究发现,将HbA1c水平控制到6.5%以下时,死亡发生风险增高,因此,从安全性角度出发,美国糖尿病学会可能还会维持7.0%的HbA1c控制目标。HbA1c控制目标为7.0%还是6.5%?这是一个需要仔细分析,并在医学界经过充分论证并达到共识后才能最终得到结论的问题。
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新闻速递
国人八年自主探索调脂中药CCSPS研究双获国内外认可
由陆宗良教授领导、中国医学科学院阜外心血管病医院牵头,经全国66家临床机构协作,历时8年完成的随机、双盲、安慰剂对照“血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究(CCSPS)”于近日发表在Am J Cardiol 2008, 101(12): 1689上。
研究显示,4870例冠心病患者人均服用血脂康4年后,血脂得以改善,冠心病终点事件减少45%,血运重建需求和总死亡危险均减少了33%。
在此研究基础上制定的《血脂康临床应用中国专家共识》于6月29日出台。该共识将进一步推广中药在我国心血管疾病中的预防应用。
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