ASCO 2008:结直肠癌研究热点追踪
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我们有幸参加了本届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会,并参与了会议的交流。现将年会上有关结直肠癌治疗方面的最新研究热点作一简要介绍。
热点1 分子标志物与靶向药物疗效
近年来,结直肠癌的研究重点还是分子靶向治疗,其中最引人注目的是KRAS突变与抗表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体疗效之间的关系。
CRYSTAL研究 Van Cutsem等对Ⅲ期CRYSTAL研究进行了回顾性分析。540例EGFR表达阳性的转移性结直肠癌患者获得KRAS基因型评价。对KRAS野生型患者,FOLFIRI方案[伊立替康+亚叶酸钙(LV)+氟尿嘧啶(5-FU)]加用西妥昔单抗的有效率升高(59%对43%,P=0.0025),中位无进展生存(PFS)期延长(9.9个月对8.7个月,P=0.0167)。突变型患者的相应有效率分别为36%和40%(P=0.46),中位PFS期分别为7.6个月和8.1个月(P=0.47)。可见,KRAS野生型患者接受西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗能获得良好的疗效,疾病进展危险降低32%,而KRAS突变型患者未能从额外的西妥昔单抗应用中获益。
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OPUS研究 Bokemeyer等对Ⅱ期OPUS试验进行了回顾性分析,获得了与CRYSTAL研究相似的结果。233例初治EGFR阳性转移性结直肠癌患者可获得KRAS基因型评价。对KRAS野生型患者,FOLFOX4方案(奥沙利铂+5-FU+LV)加用西妥昔单抗和单用FOLFOX4方案的有效率分别为61%和37%(P=0.011),中位PFS期分别为7.7个月和7.2个月(P=0.016)。KRAS突变型人群的相应有效率分别为33%和49%(P=0.106),中位PFS期分别为5.5个月和8.6个月(P=0.0192)。可见,KRAS野生型患者在FOLFOX基础上加用西妥昔单抗能获得良好的疗效,而突变型患者加用西妥昔单抗未见获益。
EVEREST研究 EVEREST研究在伊立替康治疗失败的结直肠癌患者中加用西妥昔单抗,将无皮疹出现和仅有轻度皮疹反应人群随机分为西妥昔单抗标准剂量组(250 mg/m2)和剂量递增组(每2周增加50 mg/m2直至最高500 mg/m2)。对148例患者进行了KRAS基因型分析。KRAS突变型患者无论采用标准剂量还是剂量递增方案治疗均无效,野生型患者的有效率分别为30.4%和41.9%(P=0.396),野生型和突变型患者的中位PFS期分别为173天和83天。未发现KRAS基因型对皮肤毒性的影响。可见,KRAS野生型患者能从伊立替康联合西妥昔单抗治疗中获益,剂量递增后疗效有所提高,突变型患者则无效。KRAS突变和皮肤毒性是独立的预测因素。
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综合上述研究结果,KRAS状态是一个较为可靠的评价西妥昔单抗疗效的预测因素,突变型患者对西妥昔单抗治疗无效,野生型患者则能从中获益。
热点2 术后辅助化疗
奥沙利铂联合5-FU/LV静脉滴注的方案已经成为Ⅲ期结肠癌患者术后的标准辅助治疗。NSABP C-07研究探讨了奥沙利铂联合5-FU/LV静脉推注的方法,今年年会报告了该研究随访67个月的结果。研究入组2409例Ⅱ/Ⅲ期结肠癌术后患者,并将其随机分为5-FU/LV组和FLOX组。
5-FU/LV组的3年、5年无病生存(DFS)率分别为71.5%和64.2%,FLOX组则分别为76.1%和69.4%(P=0.002),5-FU/LV组的5年、6年总生存(OS)率分别为78.3%和73.5%,FLOX组则分别为80.3%和77.7%(P=0.061),提示联合奥沙利铂比单用5-FU/LV有延长生存的趋势。
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在先期的MOSAIC研究中,Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者术后接受FOLFOX4方案后,其5年、6年OS率均无显著性差异,亚组分析才显示Ⅲ期患者的生存率提高。
以上两项研究的结果相似,即术后奥沙利铂联合5-FU/LV化疗对Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者的疗效优于单用5-FU/LV,与5-FU/LV的给药方式(静脉推注或滴注)无关,证实了奥沙利铂在辅助化疗中的地位。当然,是否具有可靠的生存优势可能需要更长时间的随访。
热点3 靶向药物的联合应用
联合应用不同作用机制的单克隆抗体也是近期结直肠癌药物治疗研究的热点,在临床上同时针对VEGF和EGFR的靶向治疗可能具有良好的前景。在先前的BOND-2研究中,对伊立替康耐药的结直肠癌患者在伊立替康联合西妥昔单抗的基础上加用贝伐单抗提高了疗效,两者联合应用的毒性较单药未见显著增加。
今年ASCO年会报告了CAIRO2研究随访18.7个月的结果。将入组的736例初治晚期结直肠癌患者随机分为A组(卡培他滨+奥沙利铂+贝伐单抗)和B组(卡培他滨、奥沙利铂和贝伐单抗用法同A组,加用西妥昔单抗的首次剂量为400 mg/m2,之后250 mg/m2,每周一次)。两组的有效率均为44%,中位PFS期分别为10.7个月和9.6个月(P=0.018),中位OS期分别为20.4个月和20.3个月(P=0.21)。A组和B组的3~4级毒性反应发生率分别为72%和82%(P=0.0013),去除西妥昔单抗相关皮肤毒性后(但包括手足综合征),两组的3~4级毒性反应发生率相似(72%对75%,P=0.37)。因此,联合西妥昔单抗并未延长中位OS期,中位PFS期甚至更短。接受西妥昔单抗治疗者的PFS与皮肤毒性相关,1~2级皮肤毒性者的中位PFS期比未接受西妥昔单抗治疗者更短(P<0.0001),2~3级皮肤毒性者的中位PFS更长。
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为了避免KRAS基因型差异对西妥昔单抗疗效的影响,该研究对两组患者还进行了KRAS基因检测。值得注意的是,对KRAS野生型患者,两组的中位PFS期相似(10.7个月对10.5个月,P=0.10),对突变型患者,A组的中位PFS期显著长于B组(12.5个月对8.6个月,P=0.043)。然而在不同KRAS状态的患者中,两组的中位OS无显著性差异,KRAS状态与西妥昔单抗相关的皮肤毒性也无关。
今年1月ASCO胃肠道肿瘤专题研讨会上报告的PACCE研究,应用奥沙利铂或伊立替康分别联合贝伐单抗及帕尼单抗一线治疗晚期结直肠癌,也得到了类似结果。因此,目前不推荐在晚期结直肠癌的一线治疗中联合应用靶向药物。
热点4 靶向药物联合辅助化疗
鉴于分子靶向药物在晚期结直肠癌治疗中的良好疗效,将靶向药物应用于辅助化疗的研究也相应开展。今年ASCO年会报告了NSABP C-08研究随访28.5个月的结果。试验入组2710例Ⅱ/Ⅲ期结肠腺癌术后患者,并将其随机分为改良FOLFOX6(mFOLFOX6)联合贝伐单抗组和单用mFOLFOX6组。
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安全性分析发现,mFOLFOX6联合贝伐单抗组的胃肠道穿孔、出血和动静脉血栓事件的发生率分别为0.3%、1.9%和9.0%,mFOLFOX6组则分别为0.15%、1.90%和8.00%,无显著性差异。但联合贝伐单抗组的3度以上高血压(12.0%对1.8%,P<0.0001)、疼痛(11.1%对6.3%,P<0.0001)、蛋白尿(2.7%对0.8%,P<0.001)和伤口并发症(1.7%对0.3%,P<0.001)均显著高于单用mFOLFOX6组。
该研究显示,mFOLFOX6联合贝伐单抗在辅助化疗选择性病例中的总体耐受性可以接受,但疗效分析和远期生存数据尚未获得,目前不推荐用于辅助化疗。
热点5 分子标志物研究
微卫星不稳定性(MSI)与结肠癌预后及辅助化疗疗效的相关性是目前分子标志物研究的一个热点。最新综述显示存在MSI的结肠癌有生存优势[风险比(HR)=0.67],但对存在MSI的结直肠癌人群进行分析并未发现5-FU辅助化疗的生存优势(HR=1.23)。回顾性研究提示,存在MSI的结肠癌患者可能有相对较好的预后,但同时面临对5-FU耐药的可能。要进一步明确这一预测相关性亟需随机对照研究加以证实。
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免疫组化方法测定错配修复蛋白缺失(dMMR)状态与MSI相关。今年年会上有报告对NCCTG、GIVIO、ECOG等研究(均为术后5-FU为基础辅助化疗的随机对照研究)中,491例Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者的dMMR状态进行检测,主要关注Ⅱ期结肠癌患者。
结果发现,15%的患者存在dMMR,对于其中的Ⅱ期患者(n=47),辅助化疗组和对照组的5年DFS率分别为79%和87%(P=0.15),Ⅲ期患者(n=27)则分别为67%和48%(P=0.81),Ⅱ期患者的5年OS率分别为75%和93%(P=0.03)。Ⅱ期错配修复蛋白健全(pMMR)患者(n=196)的辅助化疗组和对照组的5年DFS率分别为73%和74%(P=0.88),Ⅲ期pMMR患者(n=221)分别为61%和41%(P=0.003)。
与既往资料进行综合分析(n=1027)显示,辅助化疗组(n=512)的dMMR患者和pMMR患者的5年DFS率相似(分别为70%和67%,P=0.30),对照组(n=515)的dMMR患者的5年DFS率高于pMMR患者(分别为80%和56%,P=0.009)。
该研究提示,dMMR可能是良好的独立预后预测因子,5-FU术后辅助化疗对dMMR患者无效,这为Ⅱ期结肠癌患者术后是否接受5-FU为基础的辅助化疗提供了参考依据,对这部分患者进行MMR状态的检测可能非常必要。
总之,肿瘤分子病理学的研究是近年来结直肠癌研究的重点,特别是基因多态性、微卫星不稳定性、基因突变状态的检测对临床治疗有重要的指导作用。
预计不久的将来,通过对基因状态的检测可以进行个体化治疗的判断和疗效预测,避免盲目的治疗和额外的经济负担以及给患者带来的额外伤害。, http://www.100md.com