2008 ASCO会议后对复发或晚期宫颈癌治疗的思考
对于晚期(ⅣB期)宫颈癌,姑息治疗是主要的治疗原则,化疗则是姑息治疗经常利用的手段。有关宫颈癌的化疗从上世纪80年代初开始研究,但一直进展缓慢。到了本世纪,随着新药的不断涌现,对晚期宫颈癌的研究也逐渐增多,临床医师希望能够通过更好的药物来延长这部分患者的生存时间(OS)。
从上世纪80年代起,妇科肿瘤组(GOG,Gynecologic Oncology Group)针对复发或晚期宫颈癌进行了一系列Ⅲ期临床试验,以期找到最佳的治疗方案。GOG进行的研究可以分为确立最佳铂类给药方案、寻找可延长患者OS的铂类联合治疗方案以及寻找铂类耐药后最佳方案三个阶段。
1. 确立最佳铂类给药方案
1981年进行的GOG-26C研究证实了顺铂50 mg/m2单药化疗可使晚期宫颈癌患者获得38%的客观缓解率(ORR)。据此,每3周给予50 mg/m2顺铂静脉滴注成为晚期宫颈癌的标准治疗方案。其后的GOG-43(1985年)、GOG-64 (1989年)和GOG-77(1989年)研究对不同的顺铂给药方案、不同的顺铂给药剂量和其他铂类药物进行了比较研究。结果表明,增加铂类用药剂量可以提高ORR,但不能延长患者的OS。至此,单药顺铂50 mg/m2成为复发或晚期宫颈癌的标准治疗方案(表1)。
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2. 寻找可延长OS的铂类联合方案
上世纪90年代以后,探究联合治疗方案的疗效是否可以超越顺铂单药成为当时的研究重点,但先后进行的GOG-110 (1997年)、GOG-149 (2002年)和GOG-169(2004年)研究所得出的结论是:顺铂联合二溴卫矛醇(MTL)、异环磷酰胺(IFEX)、博来霉素(BLEO)亦或是紫杉醇可以提高ORR至30%左右,无进展生存期(PFS)也有所延长。所有这些联用方案与单药顺铂比较,结果显示,联合疗法均未能延长晚期或复发宫颈癌患者的OS。
2005年公布的GOG-179研究纳入了356例患者,比较了盐酸托泊替康(和美新) 0.75 mg/m2(d1、d2、d3)联合顺铂50 mg/m2(d1),每21天为1疗程,与单药顺铂50 mg/m2的疗效(所有方案最多使用6个疗程,或至疾病进展,或出现不能耐受的毒性)。结果显示,和美新联合顺铂组与顺铂单药组的完全缓解(CR)率分别为10.4%和3% , ORR分别为26.7%和13%,P=0.004;中位至疾病进展时间(TTP)为4.6个月对2.9个月,P=0.014;中位OS为9.4个月对6.5个月,P=0.017。该研究结果第一次在复发或晚期宫颈癌患者中显示出:联合方案与单药顺铂比较OS具有显著差异,联合治疗可延长复发或晚期宫颈癌患者的总生存期。此外,和美新联合顺铂组的不良事件在预期范围内:3~4度中性粒细胞减少发生率为74%,3~4度贫血发生率为40%,非血液学不良事件与顺铂组无显著差异。分层分析结果显示,患者既往是否接受放疗和含顺铂方案化疗,以及从确诊到复发的间隔时间将影响患者的OS(表2)。
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GOG-179研究结果证明了和美新与顺铂联用比顺铂单药治疗可延长患者的OS。为此,2006年美国FDA批准了和美新联合顺铂用于晚期宫颈癌的治疗。这是目前FDA批准用于复发或晚期宫颈癌的唯一方案。
3. 寻找铂类耐药后的最佳治疗方案
目前,针对复发或晚期宫颈癌的研究还在进行中。在刚刚结束的2008年ASCO会议上,Monk等公布了GOG-204研究结果。该研究旨在明确4个含铂双药联合方案之间的差异。GOG-204研究始于2003年,研究的假设是基于GOG-169研究结果。GOG-204研究以紫杉醇联合顺铂为标准方案,并且紫杉醇组采用了GOG-169的给药方案:紫杉醇135 mg/m2 24 小时持续静脉给药。结果显示:紫杉醇联合顺铂具有延长患者OS的趋势,但未达到统计学意义,而且不优于其他化疗方案(表2)。而且,顺铂联合紫杉醇的脱发和神经毒性反应更明显。在生活质量方面,各方案间差异不大。此外,种族、基线时的ECOG PS评分、复发位点以及第一次复发时间都可作为预后的预测指标。
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到目前为止,GOG-179研究仍然是唯一在复发或晚期宫颈癌中显示出显著生存差异结果的Ⅲ期临床试验。虽然GOG-204研究未能得出阳性结果,但却引发了我们对于复发或晚期宫颈癌治疗的更深一步思考:首先,患者的状况发生了改变。目前,越来越多的宫颈癌患者接受了含顺铂的放化疗(CCRT)。GOG-169研究中既往接受过含顺铂的CCRT的患者比例是20%左右,到了GOG-179研究,这一比例达到50%,至GOG-204研究已接近80%。其次,从GOG-179研究的分层分析结果可以看出,如果患者既往接受过顺铂治疗,再用铂类单药治疗的ORR仅为8%(GOG-169研究中这部分患者的ORR仅有5%)。因此有专家认为,GOG-179研究中和美新组的疗效主要来自于和美新。那么选择一个单药ORR仅为8%的顺铂联合治疗复发宫颈癌是否合理? 进一步的研究是否可以考虑在目前的标准方案和美新联合顺铂的基础上考虑和美新联合其他非铂类药物?这些都是需要解答的问题。
M. Selleck报告的一项Ⅱ期临床研究结果显示,在复发或晚期宫颈癌患者中联用和美新(1 mg/m2, d1~5)与紫杉醇(175 mg/m2,3小时)的ORR达到了54%。该非铂类联合治疗方案给临床医师带来一个很好的提示:和美新联合一种非铂类药物是否可以作为一个新的治疗选择?
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目前,有两项关于复发或晚期宫颈癌的临床试验正在进行中:
● 德国妇产科肿瘤学会(AGO)正在进行一项大型Ⅲ期、随机临床试验(AGO-Zervix-1),旨在比较每周静脉给予和美新1.75 mg(m2·d)d1、d8、d15联合紫杉醇70 mg(m2·d)d1、d8、d15,每28天重复治疗,与和美新联合顺铂对晚期或复发宫颈癌患者的疗效。该研究的基本原理是:比较无铂类化疗方案与GOG-179研究中建议的新标准方案。主要治疗终点为ORR、TTP和OS。次要治疗终点为各组相对毒性和患者生活质量。
● GOG-240研究(每周和美新+紫杉醇联和贝伐单抗)也在进行中。
小结
到目前为止,在多项GOG晚期或复发宫颈癌的临床研究中,GOG-179研究是唯一在OS上取得了阳性结果的试验。GOG-179研究结果证实,和美新联合顺铂是唯一较顺铂单药可延长患者OS的方案。GOG-204研究结果提示,面对越来越多接受过铂类治疗的复发宫颈癌患者,含铂方案是否是一个合理的选择?基于GOG-179研究结果,和美新与非铂类药物(包括分子靶向药物)联合治疗方案是否更值得我们进一步研究?这些都需要更多研究加以解答。
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表1 不同铂类方案治疗复发或晚期宫颈癌的GOG研究结果
GOG 研究方案ORR(%)中位OS(月)
26CCDDP* 50 mg/m238--
43CDDP 50 mg/m2217.1
CDDP 100 mg/m2317.0
CDDP 20 mg/m2 ×5天256.1
64快速CDDP186.2
24小时CDDP186.4
77卡铂156.2
异丙铂115.5
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*CDDP:顺铂
表2 复发或晚期宫颈癌GOG研究总结
GOG 研究方案ORR中位中位P值
(%)TTP(月)OS(月)(OS)
110CDDP1838阴 性
CDDP+IFEX3158
149CDDP+IFEX3258阴 性
BIP*3258
169CDDP192.88.8阴 性
CDDP+紫杉醇364.89.7
179#CDDP132.96.5阳 性
和美新+CDDP274.69.4
204CDDP+紫杉醇295.512阴 性
CDDP+其他22~264.49
*BIP:博来霉素+异环磷酰胺+顺铂
# GOG-179是唯一在晚期或复发宫颈癌患者中获得显著生存差异结果的Ⅲ期临床试验, 百拇医药
从上世纪80年代起,妇科肿瘤组(GOG,Gynecologic Oncology Group)针对复发或晚期宫颈癌进行了一系列Ⅲ期临床试验,以期找到最佳的治疗方案。GOG进行的研究可以分为确立最佳铂类给药方案、寻找可延长患者OS的铂类联合治疗方案以及寻找铂类耐药后最佳方案三个阶段。
1. 确立最佳铂类给药方案
1981年进行的GOG-26C研究证实了顺铂50 mg/m2单药化疗可使晚期宫颈癌患者获得38%的客观缓解率(ORR)。据此,每3周给予50 mg/m2顺铂静脉滴注成为晚期宫颈癌的标准治疗方案。其后的GOG-43(1985年)、GOG-64 (1989年)和GOG-77(1989年)研究对不同的顺铂给药方案、不同的顺铂给药剂量和其他铂类药物进行了比较研究。结果表明,增加铂类用药剂量可以提高ORR,但不能延长患者的OS。至此,单药顺铂50 mg/m2成为复发或晚期宫颈癌的标准治疗方案(表1)。
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2. 寻找可延长OS的铂类联合方案
上世纪90年代以后,探究联合治疗方案的疗效是否可以超越顺铂单药成为当时的研究重点,但先后进行的GOG-110 (1997年)、GOG-149 (2002年)和GOG-169(2004年)研究所得出的结论是:顺铂联合二溴卫矛醇(MTL)、异环磷酰胺(IFEX)、博来霉素(BLEO)亦或是紫杉醇可以提高ORR至30%左右,无进展生存期(PFS)也有所延长。所有这些联用方案与单药顺铂比较,结果显示,联合疗法均未能延长晚期或复发宫颈癌患者的OS。
2005年公布的GOG-179研究纳入了356例患者,比较了盐酸托泊替康(和美新) 0.75 mg/m2(d1、d2、d3)联合顺铂50 mg/m2(d1),每21天为1疗程,与单药顺铂50 mg/m2的疗效(所有方案最多使用6个疗程,或至疾病进展,或出现不能耐受的毒性)。结果显示,和美新联合顺铂组与顺铂单药组的完全缓解(CR)率分别为10.4%和3% , ORR分别为26.7%和13%,P=0.004;中位至疾病进展时间(TTP)为4.6个月对2.9个月,P=0.014;中位OS为9.4个月对6.5个月,P=0.017。该研究结果第一次在复发或晚期宫颈癌患者中显示出:联合方案与单药顺铂比较OS具有显著差异,联合治疗可延长复发或晚期宫颈癌患者的总生存期。此外,和美新联合顺铂组的不良事件在预期范围内:3~4度中性粒细胞减少发生率为74%,3~4度贫血发生率为40%,非血液学不良事件与顺铂组无显著差异。分层分析结果显示,患者既往是否接受放疗和含顺铂方案化疗,以及从确诊到复发的间隔时间将影响患者的OS(表2)。
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GOG-179研究结果证明了和美新与顺铂联用比顺铂单药治疗可延长患者的OS。为此,2006年美国FDA批准了和美新联合顺铂用于晚期宫颈癌的治疗。这是目前FDA批准用于复发或晚期宫颈癌的唯一方案。
3. 寻找铂类耐药后的最佳治疗方案
目前,针对复发或晚期宫颈癌的研究还在进行中。在刚刚结束的2008年ASCO会议上,Monk等公布了GOG-204研究结果。该研究旨在明确4个含铂双药联合方案之间的差异。GOG-204研究始于2003年,研究的假设是基于GOG-169研究结果。GOG-204研究以紫杉醇联合顺铂为标准方案,并且紫杉醇组采用了GOG-169的给药方案:紫杉醇135 mg/m2 24 小时持续静脉给药。结果显示:紫杉醇联合顺铂具有延长患者OS的趋势,但未达到统计学意义,而且不优于其他化疗方案(表2)。而且,顺铂联合紫杉醇的脱发和神经毒性反应更明显。在生活质量方面,各方案间差异不大。此外,种族、基线时的ECOG PS评分、复发位点以及第一次复发时间都可作为预后的预测指标。
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到目前为止,GOG-179研究仍然是唯一在复发或晚期宫颈癌中显示出显著生存差异结果的Ⅲ期临床试验。虽然GOG-204研究未能得出阳性结果,但却引发了我们对于复发或晚期宫颈癌治疗的更深一步思考:首先,患者的状况发生了改变。目前,越来越多的宫颈癌患者接受了含顺铂的放化疗(CCRT)。GOG-169研究中既往接受过含顺铂的CCRT的患者比例是20%左右,到了GOG-179研究,这一比例达到50%,至GOG-204研究已接近80%。其次,从GOG-179研究的分层分析结果可以看出,如果患者既往接受过顺铂治疗,再用铂类单药治疗的ORR仅为8%(GOG-169研究中这部分患者的ORR仅有5%)。因此有专家认为,GOG-179研究中和美新组的疗效主要来自于和美新。那么选择一个单药ORR仅为8%的顺铂联合治疗复发宫颈癌是否合理? 进一步的研究是否可以考虑在目前的标准方案和美新联合顺铂的基础上考虑和美新联合其他非铂类药物?这些都是需要解答的问题。
M. Selleck报告的一项Ⅱ期临床研究结果显示,在复发或晚期宫颈癌患者中联用和美新(1 mg/m2, d1~5)与紫杉醇(175 mg/m2,3小时)的ORR达到了54%。该非铂类联合治疗方案给临床医师带来一个很好的提示:和美新联合一种非铂类药物是否可以作为一个新的治疗选择?
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目前,有两项关于复发或晚期宫颈癌的临床试验正在进行中:
● 德国妇产科肿瘤学会(AGO)正在进行一项大型Ⅲ期、随机临床试验(AGO-Zervix-1),旨在比较每周静脉给予和美新1.75 mg(m2·d)d1、d8、d15联合紫杉醇70 mg(m2·d)d1、d8、d15,每28天重复治疗,与和美新联合顺铂对晚期或复发宫颈癌患者的疗效。该研究的基本原理是:比较无铂类化疗方案与GOG-179研究中建议的新标准方案。主要治疗终点为ORR、TTP和OS。次要治疗终点为各组相对毒性和患者生活质量。
● GOG-240研究(每周和美新+紫杉醇联和贝伐单抗)也在进行中。
小结
到目前为止,在多项GOG晚期或复发宫颈癌的临床研究中,GOG-179研究是唯一在OS上取得了阳性结果的试验。GOG-179研究结果证实,和美新联合顺铂是唯一较顺铂单药可延长患者OS的方案。GOG-204研究结果提示,面对越来越多接受过铂类治疗的复发宫颈癌患者,含铂方案是否是一个合理的选择?基于GOG-179研究结果,和美新与非铂类药物(包括分子靶向药物)联合治疗方案是否更值得我们进一步研究?这些都需要更多研究加以解答。
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表1 不同铂类方案治疗复发或晚期宫颈癌的GOG研究结果
GOG 研究方案ORR(%)中位OS(月)
26CCDDP* 50 mg/m238--
43CDDP 50 mg/m2217.1
CDDP 100 mg/m2317.0
CDDP 20 mg/m2 ×5天256.1
64快速CDDP186.2
24小时CDDP186.4
77卡铂156.2
异丙铂115.5
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*CDDP:顺铂
表2 复发或晚期宫颈癌GOG研究总结
GOG 研究方案ORR中位中位P值
(%)TTP(月)OS(月)(OS)
110CDDP1838阴 性
CDDP+IFEX3158
149CDDP+IFEX3258阴 性
BIP*3258
169CDDP192.88.8阴 性
CDDP+紫杉醇364.89.7
179#CDDP132.96.5阳 性
和美新+CDDP274.69.4
204CDDP+紫杉醇295.512阴 性
CDDP+其他22~264.49
*BIP:博来霉素+异环磷酰胺+顺铂
# GOG-179是唯一在晚期或复发宫颈癌患者中获得显著生存差异结果的Ⅲ期临床试验, 百拇医药