警惕质子泵抑制剂的不良反应
在治疗胃酸异常分泌及相关疾病时——
□周勇 谢彦军 田月洁
质子泵抑制剂(PPIs)又称H+，K+-ATP酶抑制剂，通过阻碍胃壁细胞H+，K+-ATP酶发挥抑制胃酸分泌的作用。自第一个质子泵抑制剂奥美拉唑(Omeprazole)1989年在瑞典上市以来，又陆续上市了兰索拉唑(Lansoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、潘托拉唑(Pantoprazole)和艾美拉唑(Esomeprazole)。PPIs广泛用于返流性胃酸和其他相关性的胃酸分泌异常疾病的治疗，已成为胃酸异常分泌及相关疾病的一线治疗药物。
在临床广泛应用中，PPIs的不良反应逐步被发现并报道。如注射用奥美拉唑钠上市后，经过不良反应监测，发现了存在的配伍禁忌及严重不良反应，国家食品药品监督管理局已于2006年10月发出通知要求对注射用奥美拉唑钠说明书进行修订。各种PPIs不良反应发生率相似，一般症状较轻，患者常可耐受。近年来随着PPIs的应用人群不断扩大，一些新的严重的不良反应逐步被发现。
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肾脏损害
约1%～3%的急性肾功能损伤是源于急性间质性肾炎。研究者认为，PPIs所致急性间质性肾炎是PPIs的类效应。自1992年第1例因奥美拉唑引起的急性间质性肾炎病例报道以来，PPIs所致的急性间质性肾炎时有报道。
国外对24例经活检确诊为肾小管间质性肾炎的病例进行分析发现，其中8例与奥美拉唑和潘托拉唑有关。对64例经活检确诊为急性间质性肾炎病例进行回顾性分析发现，有52例与PPIs相关。其中，奥美拉唑最为常见(38例)，接下来依次为艾美拉唑(5例)、雷贝拉唑(4例)、潘托拉唑(4例)、奥美拉唑加潘托拉唑(1例)。
消化系统损害
PPIs对胃肠道的反应，部分患者表现为腹痛、腹胀、腹泻、恶心、口干、消化不良、便秘等不适症状，一般不需停药，症状较轻者停药后可自行缓解。
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奥美拉唑可诱发胰腺炎，其作用机制尚不清楚。
兰索拉唑可引起微观结肠炎，患者结肠炎经乙状结肠镜检查正常或轻微异常，通常经过病理检查才可确诊。患者反应的症状多为一日数次、连续多日的严重水样性腹泻，接受替硝唑、甲硝唑、氟哌酸等药物的抗腹泻治疗无效。但在停用兰索拉唑后，不经抗腹泻治疗，腹泻症状在24小时至1个月内消失。有的患者再次使用兰索拉唑后，结肠炎复发。
肝脏损害
口服奥美拉唑可使血清谷丙转氨酶(ALT)、血清谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)和总胆红素等一过性轻度升高，停药后可恢复正常。国外报道1例没有肝病的儿童，服用奥美拉唑后引起肝炎。PPIs主要经过肝脏代谢，肝功能异常者应慎用。
过敏反应
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口服或静脉给药，奥美拉唑均可产生过敏反应，过敏者的体症呈现多样性。患者一般在口服用药20分钟至数小时、静脉用药几分钟内即出现低血压、意识丧失、过敏性休克、表皮破白细胞性血管炎、血管性水肿、面部水肿、荨麻疹、支气管痉挛、瘙痒、咳嗽和哮鸣等过敏症状。临床发现，在奥美拉唑和兰索拉唑的过敏反应中，皮肤单刺试验阳性和纤维蛋白溶酶水平升高是通过免疫球蛋白E介导的机制实现的。奥美拉唑、潘托拉唑和兰索拉唑均为苯并咪唑类衍生物，它们之间存在交叉过敏反应，但与其他咪唑类衍生物，如酮康唑、西米替丁及甲硝唑之间却无交叉过敏反应。
感染
PPIs可增加呼吸道和胃肠道感染的危险性。胃液酸度是抵抗病原体摄入的一种非特异性的免疫防御。胃酸是抑制病原体入侵的一个重要屏障。当胃液pH值超过4，这最初的屏障被削弱，使得病原体不能被有效杀灭。PPIs使得胃酸分泌过少，胃液pH升高，一些病原体不能被杀灭，从而可导致医源性的微生物过度繁殖。已经证实，梭状芽孢杆菌腹泻与使用PPIs相关。
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幻觉
药物引起的幻觉是一种严重的不良反应，奥美拉唑和雷贝拉唑易使人产生幻觉，PPIs被列入最易引发幻觉的十类药物之一。另外，服用PPIs后可引起头痛、头晕、乏力、耳鸣、嗜睡、失眠、焦虑、足麻木等副作用。
横纹肌溶解症
PPIs中的奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑和艾美拉唑可诱发包括多肌炎及严重的横纹肌溶解症等肌病。国外的分析研究结果显示，292例肌病(排除肌痛)，其中69例停用PPIs后病情恢复；15例再次用药又发生肌病；1例不同时期分别服用兰索拉唑、艾美拉唑和雷贝拉唑后，均出现肌痛和肌无力症状。
外周水肿
5例女性患者，服用推荐的标准剂量的奥美拉唑、兰索拉唑及潘托拉唑，在用药第7~15天出现外周性水肿。停药2~3天后水肿消失。5例患者再次用药，外周水肿症状复现。
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髋骨骨折
长期使用PPIs可增加髋骨骨折的危险。研究显示，使用PPIs者的髋骨骨折年发生率为4/1,000，未使用者则为1.9/1,000，骨折率随使用年限的增加而增加。患者使用剂量大于常规剂量的1.75倍时，骨折的危险性加大。长期使用PPIs的男性较女性骨折发生率高。
视觉损害
奥美拉唑对视觉的损伤主要表现为视力减退、视物模糊、视野缩小，以致完全失明。国外报道了19例因此发生的眼病事故，包括视觉缺失和其他的视力障碍，如盲点。
PPIs引起严重的不良反应较少见，但可造成严重的后果。目前，PPIs见诸报道的不良反应主要以奥美拉唑为主，这或许与其临床使用时间长、使用人数多有关。食品药品监管部门应加强对兰索拉唑、雷贝拉唑、潘托拉唑及艾美拉唑等后继上市药品的监测，及时有效发现PPIs的不良反应。医护人员应认真观察和问询患者使用PPIs后出现的不适情况，并采取相应措施确保患者用药安全。生产企业应积极收集其生产的PPIs发生的不良反应信息，进行分析评价，通过加强宣传、指导临床合理正确用药、及时修订说明书等措施，充分发挥PPIs的良好疗效，避免严重不良反应的发生。, 百拇医药
□周勇 谢彦军 田月洁
质子泵抑制剂(PPIs)又称H+，K+-ATP酶抑制剂，通过阻碍胃壁细胞H+，K+-ATP酶发挥抑制胃酸分泌的作用。自第一个质子泵抑制剂奥美拉唑(Omeprazole)1989年在瑞典上市以来，又陆续上市了兰索拉唑(Lansoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、潘托拉唑(Pantoprazole)和艾美拉唑(Esomeprazole)。PPIs广泛用于返流性胃酸和其他相关性的胃酸分泌异常疾病的治疗，已成为胃酸异常分泌及相关疾病的一线治疗药物。
在临床广泛应用中，PPIs的不良反应逐步被发现并报道。如注射用奥美拉唑钠上市后，经过不良反应监测，发现了存在的配伍禁忌及严重不良反应，国家食品药品监督管理局已于2006年10月发出通知要求对注射用奥美拉唑钠说明书进行修订。各种PPIs不良反应发生率相似，一般症状较轻，患者常可耐受。近年来随着PPIs的应用人群不断扩大，一些新的严重的不良反应逐步被发现。
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肾脏损害
约1%～3%的急性肾功能损伤是源于急性间质性肾炎。研究者认为，PPIs所致急性间质性肾炎是PPIs的类效应。自1992年第1例因奥美拉唑引起的急性间质性肾炎病例报道以来，PPIs所致的急性间质性肾炎时有报道。
国外对24例经活检确诊为肾小管间质性肾炎的病例进行分析发现，其中8例与奥美拉唑和潘托拉唑有关。对64例经活检确诊为急性间质性肾炎病例进行回顾性分析发现，有52例与PPIs相关。其中，奥美拉唑最为常见(38例)，接下来依次为艾美拉唑(5例)、雷贝拉唑(4例)、潘托拉唑(4例)、奥美拉唑加潘托拉唑(1例)。
消化系统损害
PPIs对胃肠道的反应，部分患者表现为腹痛、腹胀、腹泻、恶心、口干、消化不良、便秘等不适症状，一般不需停药，症状较轻者停药后可自行缓解。
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奥美拉唑可诱发胰腺炎，其作用机制尚不清楚。
兰索拉唑可引起微观结肠炎，患者结肠炎经乙状结肠镜检查正常或轻微异常，通常经过病理检查才可确诊。患者反应的症状多为一日数次、连续多日的严重水样性腹泻，接受替硝唑、甲硝唑、氟哌酸等药物的抗腹泻治疗无效。但在停用兰索拉唑后，不经抗腹泻治疗，腹泻症状在24小时至1个月内消失。有的患者再次使用兰索拉唑后，结肠炎复发。
肝脏损害
口服奥美拉唑可使血清谷丙转氨酶(ALT)、血清谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)和总胆红素等一过性轻度升高，停药后可恢复正常。国外报道1例没有肝病的儿童，服用奥美拉唑后引起肝炎。PPIs主要经过肝脏代谢，肝功能异常者应慎用。
过敏反应
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口服或静脉给药，奥美拉唑均可产生过敏反应，过敏者的体症呈现多样性。患者一般在口服用药20分钟至数小时、静脉用药几分钟内即出现低血压、意识丧失、过敏性休克、表皮破白细胞性血管炎、血管性水肿、面部水肿、荨麻疹、支气管痉挛、瘙痒、咳嗽和哮鸣等过敏症状。临床发现，在奥美拉唑和兰索拉唑的过敏反应中，皮肤单刺试验阳性和纤维蛋白溶酶水平升高是通过免疫球蛋白E介导的机制实现的。奥美拉唑、潘托拉唑和兰索拉唑均为苯并咪唑类衍生物，它们之间存在交叉过敏反应，但与其他咪唑类衍生物，如酮康唑、西米替丁及甲硝唑之间却无交叉过敏反应。
感染
PPIs可增加呼吸道和胃肠道感染的危险性。胃液酸度是抵抗病原体摄入的一种非特异性的免疫防御。胃酸是抑制病原体入侵的一个重要屏障。当胃液pH值超过4，这最初的屏障被削弱，使得病原体不能被有效杀灭。PPIs使得胃酸分泌过少，胃液pH升高，一些病原体不能被杀灭，从而可导致医源性的微生物过度繁殖。已经证实，梭状芽孢杆菌腹泻与使用PPIs相关。
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幻觉
药物引起的幻觉是一种严重的不良反应，奥美拉唑和雷贝拉唑易使人产生幻觉，PPIs被列入最易引发幻觉的十类药物之一。另外，服用PPIs后可引起头痛、头晕、乏力、耳鸣、嗜睡、失眠、焦虑、足麻木等副作用。
横纹肌溶解症
PPIs中的奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑和艾美拉唑可诱发包括多肌炎及严重的横纹肌溶解症等肌病。国外的分析研究结果显示，292例肌病(排除肌痛)，其中69例停用PPIs后病情恢复；15例再次用药又发生肌病；1例不同时期分别服用兰索拉唑、艾美拉唑和雷贝拉唑后，均出现肌痛和肌无力症状。
外周水肿
5例女性患者，服用推荐的标准剂量的奥美拉唑、兰索拉唑及潘托拉唑，在用药第7~15天出现外周性水肿。停药2~3天后水肿消失。5例患者再次用药，外周水肿症状复现。
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髋骨骨折
长期使用PPIs可增加髋骨骨折的危险。研究显示，使用PPIs者的髋骨骨折年发生率为4/1,000，未使用者则为1.9/1,000，骨折率随使用年限的增加而增加。患者使用剂量大于常规剂量的1.75倍时，骨折的危险性加大。长期使用PPIs的男性较女性骨折发生率高。
视觉损害
奥美拉唑对视觉的损伤主要表现为视力减退、视物模糊、视野缩小，以致完全失明。国外报道了19例因此发生的眼病事故，包括视觉缺失和其他的视力障碍，如盲点。
PPIs引起严重的不良反应较少见，但可造成严重的后果。目前，PPIs见诸报道的不良反应主要以奥美拉唑为主，这或许与其临床使用时间长、使用人数多有关。食品药品监管部门应加强对兰索拉唑、雷贝拉唑、潘托拉唑及艾美拉唑等后继上市药品的监测，及时有效发现PPIs的不良反应。医护人员应认真观察和问询患者使用PPIs后出现的不适情况，并采取相应措施确保患者用药安全。生产企业应积极收集其生产的PPIs发生的不良反应信息，进行分析评价，通过加强宣传、指导临床合理正确用药、及时修订说明书等措施，充分发挥PPIs的良好疗效，避免严重不良反应的发生。, 百拇医药