优化高血压患者心血管风险管理——来自ASCOT研究的进一步证据
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ASCOT研究是一项包含降压(ASCOT-BPLA)和降脂(ASCOT-LLA)两个分支的临床试验。其中,降压分支对新的降压治疗方案(氨氯地平±培哚普利)与传统的降压治疗方案(阿替洛尔±苄氟噻嗪)疗效进行对比。降脂分支研究在胆固醇水平≤6.5 mmol/L的高血压患者(受试者约占总观察人数的一半)中比较了阿托伐他汀与安慰剂的疗效。值得关注的是,ASCOT研究是针对冠心病的一级预防研究,是欧洲规模最大的多中心、随机双盲的临床研究,受试者均为既往未发生过心肌梗死或目前没有任何证据提示为冠心病的患者。而之前的高血压临床研究,均或多或少地纳入了冠心病患者。
ASCOT-LLA:降压基础上联合阿托伐他汀显著降低心血管事件风险
降脂分支原计划随访5年,在平均随访到3.3年时,结果显示,与安慰剂组比较,阿托伐他汀治疗组总胆固醇和LDL-C水平各降低45 mg/dl,LDL-C水平降至85 mg/dl。阿托伐他汀可使主要终点事件(非致死性心肌梗死和致死性冠心病)发生率显著下降36%(P=0.0005),脑卒中发生率显著下降27%(P=0.0236)。出于人道主义考虑,该研究的数据和安全监测委员会与指导委员会决定提前结束本部分研究。值得一提的是,阿托伐他汀治疗组的总心血管事件和总冠脉事件等次级终点发生率也显著低于安慰剂组。
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研究者将患者基线时TC水平划分为低于5.0 mmol/L、5.0 mmol/L~5.9 mmol/L以及高于6.0 mmol/L,对主要终点进行比较。结果显示各组主要终点事件的发生率无差异。这提示,阿托伐他汀治疗组主要终点的改善情况与基线时TC水平无关。合并多种危险因素的高血压患者,即使血脂水平不高,尽早开始他汀治疗也有心血管方面获益。
阿托伐他汀治疗30天可获益
流行病学研究显示,患者暴露于高血脂危险因素2~3年后,临床危害才会产生。对这些患者进行饮食及非药物干预,需经过4~5年才能有临床获益。他汀可使获益时间大大提前,但仍需要治疗2~3年后才能有明显获益。降脂治疗协作组对他汀类药物(不包括阿托伐他汀)临床研究的荟萃分析显示,他汀类药物通常在治疗第2~3年时有明显心血管获益。这一结果与流行病学研究预期结果一致。与上述荟萃分析的结论不同,ASCOT研究结果显示,阿托伐他汀治疗组在研究进行30天时就有明显获益,这种获益可持续至研究结束。如何解释阿托伐他汀临床获益出现较早这一现象?这难道仅是一个偶然的结果(结果受到一些混杂因素的影响)?或者是阿托伐他汀发挥其独特的降脂外作用(如抗炎作用)?基于在其他临床研究中阿托伐他汀也显示出较早获益的优势,后者的可能性更大。
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ASCOT-LLA延长期研究:早期阿托伐他汀治疗,临床获益持续存在
降脂分支被提前终止后,除原治疗组继续接受阿托伐他汀治疗外,安慰剂组亦接受阿托伐他汀(每日10 mg)治疗,研究者对受试者继续进行为期2.2年的延长期随访。
延长期随访结束时,原治疗组患者仍接受他汀治疗者占66.7%,原安慰剂组患者接受他汀治疗者占62.8%,两组患者TC[(4.31±0.96) mmol/L对(4.36±0.95)mmol/L)]水平和LDL-C[(2.33±0.85)对(2.36±0.84 mmol/L)]水平均无显著差异。但是原阿托伐他汀治疗组患者主要终点事件发生率仍较原安慰剂组后来接受阿托伐他汀治疗者下降36%(P=0.0001)(图4),多数其他终点事件也有相似降幅。值得注意的是,降脂分支结束时阿托伐他汀治疗组全因死亡率较安慰剂组下降13%,无统计学差异。但延长期随访结束时,两组全因死亡率差异增至15%,差异具有统计学意义(P=0.02)。
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延长期的研究结果显示,在TC水平一致的前提下,早期接受阿托伐他汀治疗的患者,临床获益持续存在。对这一结果的解释尚不明确,但有一种解释是,阿托伐他汀治疗存在一定的“延续作用”,初始接受治疗的患者停药后仍然受其影响。
ASCOT—BPLA:优化的降压方案提供更多心脑血管保护
降压分支中,将以氨氯地平为基础的降压方案与以阿替洛尔为基础的降压方案进行比较。由于研究结束时实际出现的主要终点事件仅为903例,未达到研究设计所需的1140例,主要终点事件未能达到统计学差异。但由于全因死亡之风险下降11%(P=0.0247),心血管死亡风险下降24%(P=0.001),致死性和非致死性心梗风险下降23%(P=0.0003),研究在进行了5.5年时被提前终止。
ASCOT-LLA 2×2:氨氯地平基础上加用阿托伐他汀,演绎降压治疗新观念
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在降压分支研究结束后,研究者进行了回顾分析。接受氨氯地平的患者加用阿托伐他汀后,主要终点非致死性心肌梗死和致死性冠心病风险进一步降低53%(P<0.0001)(图5);接受阿替洛尔的患者加用阿托伐他汀后,主要终点事件的相对风险仅降低16%,与加用安慰剂者相比无显著差异(图6)。但是氨氯地平+阿托伐他汀治疗组与阿替洛尔+阿托伐他汀治疗组相比,上述终点风险的降低存在显著性差异(P=0.02)。研究者认为这一结果提示,氨氯地平和阿托伐他汀可能存在一定的协同作用,其相关的分子和细胞机制或许有助于解释为何这两种药物的联合应用能进一步发挥心脑血管保护作用。
ASCOT研究是一项具有里程碑意义的临床研究,有助于我们探索如何加强对高血压患者的一级预防。有学者指出,单纯使用降压药可能不足以帮助高血压患者在减少心脑血管事件方面得到最大获益,因为高血压往往合并高脂血症等多种危险因素,需要有更全面的干预多种危险因素的心血管防治策略。因此,对高血压患者,在降压基础上加用他汀类药物抗动脉粥样硬化是较为理想的治疗策略,能更有效地预防心脑血管疾病。
图4 延长期结束,原阿托伐他汀治疗组主要终点事件仍降低36%
图5 在氨氯地平基础上加用阿托伐他汀,主要终点事件进一步显著降低53%
图6 在阿替洛尔基础上加用阿托伐他汀,主要终点事件仅降低16%, http://www.100md.com