针对2型糖尿病病理生理缺陷 尽早开始有效联合治疗——来自2008 ADA会议Banting奖的启示
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Banting(班廷)奖是美国糖尿病学会(ADA)为鼓励在糖尿病发病机制研究、临床治疗和预防等领域作出巨大贡献的学者而设立的最高科学奖项。2008年第68届ADA年会上,Banting奖被授予美国得克萨斯大学健康科学中心的Ralph DeFronzo教授。DeFronzo教授是长期活跃在糖尿病研究领域的国际著名学者、临床医师。他于1979年开创了胰岛素敏感性钳夹技术,并在胰岛素抵抗等一系列研究中颇有建树。
本届ADA年会上,DeFronzo教授不仅报告了其数十年来对糖尿病病理生理的研究结果,而且提出了全新的噻唑烷二酮(TZD)类药物+二甲双胍+人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物三联治疗方案,为2型糖尿病治疗带来了新的希望。
关注早期β细胞功能保护
众所周知,2型糖尿病自然病程会经过糖耐量正常、糖耐量减退,进入糖尿病高血糖期。人们通常认为在这一过程中β细胞的功能是逐步减退的。但是,DeFronzo教授提出了警告,他认为2型糖尿病患者β细胞功能的衰退远比人们预想的要早得多,即使是糖耐量受损(IGT)者,其β细胞功能也已丧失约80%,并且各种并发症发生率均高。IGT人群中,糖化血红蛋白(HbA1c)为5.9%时,视网膜病变(DR)发生率为7.9%;HbA1c为6.1%时,DR发生率升至12.6%。同时,IGT人群神经病变的发生率也达5%~10%。因此,DeFronzo教授提醒我们,必须在糖尿病早期,即IGT及空腹血糖受损(IFG)时就针对β细胞功能衰竭的病理机制给予干预,保护β细胞功能。目前,人们已发现的导致β细胞功能衰竭的因素主要包括:年龄增长、遗传基因(TTCF 7L2基因)、胰岛素抵抗、脂毒性、糖毒性、胰岛内淀粉素样物质沉积和肠促胰岛素激素。
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认识2型糖尿病高血糖的多种病病理生理缺陷
对于2型糖尿病高血糖的成因,过去人们所熟知的仅有胰岛β细胞的分泌缺陷、肝糖原输出增加和肌肉组织葡萄糖摄取减少这三方面。DeFronzo教授则认为,事实上除了这三个方面外,还有更多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程。这些因素包括:
1. 脂代谢紊乱:2型糖尿病患者脂肪组织脂解加强,游离脂肪酸(FFA)水平增加。FFA增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位,它能够引起β细胞胰岛素分泌缺陷,增加肝糖输出,同时减少肌肉组织对葡萄糖的摄取。
2. 肠促胰岛素效应减弱:IGT及2型糖尿病患者餐后GLP-1分泌减少,糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)水平升高。
3. 胰岛α细胞分泌胰高血糖素增多:2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高,会导致基础肝糖输出增加。
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4. 肾小管对葡萄糖的重吸收增加:肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)有关,而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸收增加。
5. 下丘脑对血糖的调控紊乱:下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中发挥着重要作用。研究显示,与身材较瘦的人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核和腹正中核的抑制显著减弱,并且达到最大抑制的时间明显延迟。
DeFronzo教授将所有这些影响2型糖尿病高血糖形成的因素称为糖尿病生理病理“八重奏”。“八重奏”进一步揭示了2型糖尿病病理生理的复杂性,为临床用药带来了新的思考。
针对多种糖尿病病理生理缺陷及早开始三联治疗
基于2型糖尿病生理病理“八重奏”, DeFronzo教授认为,2型糖尿病的治疗应当遵循以下原则:第一,需用多种药物联合纠正2型糖尿病的多种病理生理缺陷;第二,对2型糖尿病的治疗应当基于已知的病因,而不只是简单的降低HbA1c;第三,必须在2型糖尿病自然病程早期给予干预,阻止β细胞功能衰竭。根据这些原则,DeFronzo教授提出了全新的2型糖尿病治疗模式,即在2型糖尿病早期,在生活方式干预的同时应用TZD类药物+二甲双胍+艾塞那肽的三联治疗尽快使患者HbA1c达到正常(<6%)。
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DeFronzo教授的这一模式与以往ADA 指南推荐的模式不同,后者是在生活方式干预+二甲双胍治疗的基础上,以HbA1c为目标逐步调整用药,依序加用TZD或磺脲类、胰岛素治疗 (图1)。在治疗目的上,DeFronzo教授的三联模式是以纠正2型糖尿病多种病理生理缺陷为主,而不仅仅关注患者HbA1c。在用药上,该模式所推荐的药物都能够直接针对2型糖尿病病理生理缺陷发挥作用,更有效控制高血糖。如传统降糖药二甲双胍能够增加肌肉对葡萄糖的摄取和减少肝糖输出。新的降糖药GLP-1类似物艾塞那肽也能够增加胰岛素分泌,并且有研究显示其与长效胰岛素相比,能显著改善C肽分泌。TZD类药物更能改善2型糖尿病多种重要的生理病理缺陷,发挥抗脂解、保护β细胞功能、增加肌肉对葡萄糖的摄取及减少肝糖产生等作用 (图2) 。另外,在治疗时机上,基于2型糖尿病自然病程早期(IGT)就存在β细胞功能减退,DeFronzo教授强调,初诊患者就应当开始接受三联治疗,以保护β细胞功能。总之,DeFronzo教授认为这种基于2型糖尿病病理生理的三联模式与ADA指南推荐的治疗程序相比,具有显著优势:能够保护β细胞功能,持久控制血糖,同时患者发生低血糖和体重增加的风险低。
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虽然DeFronzo教授的三联模式尚需在临床中长期验证,但这一模式为2型糖尿病的治疗提供了新的思路,启发临床医师在遭遇患者血糖控制失败时,关注糖尿病病理生理研究领域的新进展,更积极地采取有效、安全的联合治疗措施保护β细胞功能,全面控制血糖。另外,DeFronzo教授将前一阶段备受争议的TZD类药物列入其三联治疗,也提醒我们应对这类药物给予全面的认识。一方面,虽然TZD类药物在心血管方面的安全性因2007年Nissen等的一项荟萃分析受到质疑,但多项大型临床研究,如ADOPT、DREAM等研究均显示,罗格列酮与其他口服降糖药相比,并没有增加心血管事件发生风险。更令人振奋的是,在本次ADA会议上报道的两项以心血管事件为主要终点的研究——VADT和ACCORD结果同样证实,罗格列酮不会增加高危患者心血管事件发生风险。另一方面,TZD类药物针对糖尿病病理生理异常和持久稳定控制血糖的作用是当前其他治疗药物所无可比拟的,如ADOPT研究所示,罗格列酮能够改善β细胞功能,持久控制HbA1c长达5年。
图1 ADA与DeFronzo教授推荐的2型糖尿病治疗模式比较
图2 DeFronzo教授提出的三联治疗模式的作用机制, http://www.100md.com