调脂治疗应重视提高HDL-C的功能
□吴平生
大量研究提示，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低对动脉粥样硬化性心血管病同样危险。虽然他汀类药物广泛应用于冠心病的一级预防和二级预防，但只能将心血管事件减少1/3，其中HDL-C水平低是主要原因之一。降低动脉粥样硬化性心血管病的危险，升高HDL-C水平可能是降低LDL-C外的另一个潜在治疗方向，近来更是有研究表明，比升高HDL-C水平更重要的是提高它的功能。
提高HDL-C水平可延缓或
预防动脉粥样硬化发生
HDL-C血管保护作用机制主要有促进胆固醇逆转运(RCT)、抗氧化作用、抗炎作用、清除毒性磷脂、减轻内皮功能不全、抗血栓和促纤溶作用。HDL-C抗动脉粥样硬化主要与其在RCT中发挥的关键作用有关。RCT指将外周组织(包括动脉壁)游离胆固醇通过血浆脂蛋白转运至肝脏，并通过肝脏排泄的过程。
, 百拇医药
目前，升高HDL-C的常见药物包括烟酸类和贝特类药物。烟酸是目前最有效的升高HDL-C的药物，它能增加较大的HDL亚型的浓度(H4，H5)，但对较小的亚型(H1，H2，H3)没有影响。烟酸所致的这种HDL亚型的变化对临床是有利的。最近研究表明烟酸和辛伐他汀联合治疗，较大的HDL亚型增加对动脉粥样硬化消退有重要预测作用。
贝特类药物有利于清除血液循环中富含甘油三酯的脂蛋白，降低血浆中甘油三酯水平。它可以促进RCT，提高血浆HDL-C水平。
除了传统升高HDL-C的药物外，针对HDL-C代谢的多个调节步骤的靶点的开发的药物是未来发展的热点。
针对载脂蛋白-Ⅰ(ApoA Ⅰ)的治疗方法。ApoA Ⅰ是HDL中的主要蛋白，几乎存在于所有的HDL中。研究表明，通过转基因使ApoA Ⅰ过度表达，或通过静脉内输注ApoA Ⅰ可以显著延缓、甚至逆转动物动脉斑块的进展。
, 百拇医药
加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运。噻唑烷二酮既可在2型糖尿病治疗中广泛用作胰岛素增敏剂，又可促进巨噬细胞胆固醇流出。尽管噻唑烷二酮仅使血浆HDL-C水平升高3%~5%，但其作为胰岛素增敏剂对于因胰岛素抵抗而导致的动脉粥样硬化是非常重要的。罗格列酮(Ragaglitazar)已经显示出能增加HDL-C、降低甘油三酯，提高2型糖尿病患者和动物糖尿病模型的胰岛素敏感性。肝脏X活化受体(LXR)激动剂已经被证实能够减轻鼠的动脉粥样硬化程度。有人推测LXR激动剂作为提高胆固醇逆转运和抗动脉粥样硬化会引起人们高度关注。
改变HDL-C与ApoA Ⅰ代谢的治疗方法。2004年4月新英格兰医学杂志发表文章，介绍临床用胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂Torcetrapib单独用药可升高HDL-C达91%，Torcetrapib与20毫克阿托伐他汀联合使用4周，HDL-C升高61%。随后的ILLUSTRATE研究随访24个月后发现，与阿托伐他汀单药组相比，torcetrapib+阿托伐他汀组HDL-C水平升高61%，LDL-C水平降低20%，但冠脉斑块的体积变化两组无显著差异。由于中期分析结果表明联合治疗组死亡率、心肌梗死、心绞痛、血管重建术和心衰的发病危险均高于阿托伐他汀单药组，该试验于2006年12月被提前终止。
, 百拇医药
就在人们为此扼腕叹息时，2007年12月，另一个CETP抑制剂Anacetrapib的首个研究结果问世。该研究显示，Anacetrapib具有剂量依赖性的调脂作用。HDL-C最高升幅为129%，LDL-C最高降幅为38%。在健康人群中的研究显示，Anacetrapib并未使血压升高，初步证实CETP缺乏与高血压之间无必然联系，但其安全性尚需大规模人群长期研究确定。
改善HDL-C的功能更为重要
仅仅升高HDL-C也许不一定是针对HDL-C为治疗靶点的最佳目标。因为血浆稳态HDL-C水平并不代表HDL-C体内功能即胆固醇逆转运的速率，HDL-C的功能可能比其浓度更重要，大量基础和临床研究已经证明，不仅血浆HDL-C水平对心血管疾病(CAD)有重要影响，而且HDL本身结构和功能的改变也对CAD有重要作用。2007年有学者撰文阐述了HDL-C的两面性，指出HDL-C有“好”“坏”之分，“好”HDL是正常、具有抗炎作用的HDL-C，能促进胆固醇逆转运，减少单核细胞趋化蛋白(MCP-1)生成；“坏”HDL是受损、具有促炎症作用的HDL-C，其促进胆固醇逆转运的能力减弱，抗炎和抗氧化活性降低。正常情况下人体内的HDL-C发挥“好”的功能，然而在应激状态或慢性炎症等情况下，HDL-C颗粒的结构发生变化，除了甘油三酯含量增加外，蛋白质成分也发生了变化，HDL-C结构改变可导致功能降低或丧失，从而失去抗动脉粥样硬化作用。
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病理状态下“好”HDL-C变为“坏”HDL-C主要是由于其核心成分发生了变化，因而，如何防止“好”HDL-C变为“坏”HDL-C，以及如何使“坏”HDL-C变为“好”HDL-C将是今后研究的又一热点。
Apo A I Milano是一种ApoA Ⅰ的基因突变，虽然血浆HDL-C水平低，却可延长寿命，抑制动脉粥样硬化发生。在一项小样本临床试验中，每周输注重组ApoA Ⅰ Milano磷脂复合物共5周后，冠脉粥样硬化斑块的体积较基线时明显缩小。值得注意的是，这种输注并没有提高体内HDL-C水平，其可能机制是通过促进胆固醇逆向转运或增强HDL的功能、ApoA Ⅰ Milano比野生型ApoA Ⅰ具有更强的抗氧化能力，而不是增加HDL-C的数量。
一种口服ApoA Ⅰ模拟肽(D-4F)正在临床开发中。动物试验表明，它可以使动脉粥样硬化斑块显著缩小，但无升高HDL-C的作用。一些资料亦显示，它的主要作用可能是提高HDL-C的抗炎功能。另有报道称，D-4F也可促进小鼠体内巨噬细胞的胆固醇逆向转运。
综上所述，提高HDL-C水平可延缓或预防动脉粥样硬化的发生，而在注重HDL-C水平的同时，改善HDL-C功能的药物开发是发展的重要方向。, http://www.100md.com
大量研究提示，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低对动脉粥样硬化性心血管病同样危险。虽然他汀类药物广泛应用于冠心病的一级预防和二级预防，但只能将心血管事件减少1/3，其中HDL-C水平低是主要原因之一。降低动脉粥样硬化性心血管病的危险，升高HDL-C水平可能是降低LDL-C外的另一个潜在治疗方向，近来更是有研究表明，比升高HDL-C水平更重要的是提高它的功能。
提高HDL-C水平可延缓或
预防动脉粥样硬化发生
HDL-C血管保护作用机制主要有促进胆固醇逆转运(RCT)、抗氧化作用、抗炎作用、清除毒性磷脂、减轻内皮功能不全、抗血栓和促纤溶作用。HDL-C抗动脉粥样硬化主要与其在RCT中发挥的关键作用有关。RCT指将外周组织(包括动脉壁)游离胆固醇通过血浆脂蛋白转运至肝脏，并通过肝脏排泄的过程。
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目前，升高HDL-C的常见药物包括烟酸类和贝特类药物。烟酸是目前最有效的升高HDL-C的药物，它能增加较大的HDL亚型的浓度(H4，H5)，但对较小的亚型(H1，H2，H3)没有影响。烟酸所致的这种HDL亚型的变化对临床是有利的。最近研究表明烟酸和辛伐他汀联合治疗，较大的HDL亚型增加对动脉粥样硬化消退有重要预测作用。
贝特类药物有利于清除血液循环中富含甘油三酯的脂蛋白，降低血浆中甘油三酯水平。它可以促进RCT，提高血浆HDL-C水平。
除了传统升高HDL-C的药物外，针对HDL-C代谢的多个调节步骤的靶点的开发的药物是未来发展的热点。
针对载脂蛋白-Ⅰ(ApoA Ⅰ)的治疗方法。ApoA Ⅰ是HDL中的主要蛋白，几乎存在于所有的HDL中。研究表明，通过转基因使ApoA Ⅰ过度表达，或通过静脉内输注ApoA Ⅰ可以显著延缓、甚至逆转动物动脉斑块的进展。
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加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运。噻唑烷二酮既可在2型糖尿病治疗中广泛用作胰岛素增敏剂，又可促进巨噬细胞胆固醇流出。尽管噻唑烷二酮仅使血浆HDL-C水平升高3%~5%，但其作为胰岛素增敏剂对于因胰岛素抵抗而导致的动脉粥样硬化是非常重要的。罗格列酮(Ragaglitazar)已经显示出能增加HDL-C、降低甘油三酯，提高2型糖尿病患者和动物糖尿病模型的胰岛素敏感性。肝脏X活化受体(LXR)激动剂已经被证实能够减轻鼠的动脉粥样硬化程度。有人推测LXR激动剂作为提高胆固醇逆转运和抗动脉粥样硬化会引起人们高度关注。
改变HDL-C与ApoA Ⅰ代谢的治疗方法。2004年4月新英格兰医学杂志发表文章，介绍临床用胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂Torcetrapib单独用药可升高HDL-C达91%，Torcetrapib与20毫克阿托伐他汀联合使用4周，HDL-C升高61%。随后的ILLUSTRATE研究随访24个月后发现，与阿托伐他汀单药组相比，torcetrapib+阿托伐他汀组HDL-C水平升高61%，LDL-C水平降低20%，但冠脉斑块的体积变化两组无显著差异。由于中期分析结果表明联合治疗组死亡率、心肌梗死、心绞痛、血管重建术和心衰的发病危险均高于阿托伐他汀单药组，该试验于2006年12月被提前终止。
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就在人们为此扼腕叹息时，2007年12月，另一个CETP抑制剂Anacetrapib的首个研究结果问世。该研究显示，Anacetrapib具有剂量依赖性的调脂作用。HDL-C最高升幅为129%，LDL-C最高降幅为38%。在健康人群中的研究显示，Anacetrapib并未使血压升高，初步证实CETP缺乏与高血压之间无必然联系，但其安全性尚需大规模人群长期研究确定。
改善HDL-C的功能更为重要
仅仅升高HDL-C也许不一定是针对HDL-C为治疗靶点的最佳目标。因为血浆稳态HDL-C水平并不代表HDL-C体内功能即胆固醇逆转运的速率，HDL-C的功能可能比其浓度更重要，大量基础和临床研究已经证明，不仅血浆HDL-C水平对心血管疾病(CAD)有重要影响，而且HDL本身结构和功能的改变也对CAD有重要作用。2007年有学者撰文阐述了HDL-C的两面性，指出HDL-C有“好”“坏”之分，“好”HDL是正常、具有抗炎作用的HDL-C，能促进胆固醇逆转运，减少单核细胞趋化蛋白(MCP-1)生成；“坏”HDL是受损、具有促炎症作用的HDL-C，其促进胆固醇逆转运的能力减弱，抗炎和抗氧化活性降低。正常情况下人体内的HDL-C发挥“好”的功能，然而在应激状态或慢性炎症等情况下，HDL-C颗粒的结构发生变化，除了甘油三酯含量增加外，蛋白质成分也发生了变化，HDL-C结构改变可导致功能降低或丧失，从而失去抗动脉粥样硬化作用。
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病理状态下“好”HDL-C变为“坏”HDL-C主要是由于其核心成分发生了变化，因而，如何防止“好”HDL-C变为“坏”HDL-C，以及如何使“坏”HDL-C变为“好”HDL-C将是今后研究的又一热点。
Apo A I Milano是一种ApoA Ⅰ的基因突变，虽然血浆HDL-C水平低，却可延长寿命，抑制动脉粥样硬化发生。在一项小样本临床试验中，每周输注重组ApoA Ⅰ Milano磷脂复合物共5周后，冠脉粥样硬化斑块的体积较基线时明显缩小。值得注意的是，这种输注并没有提高体内HDL-C水平，其可能机制是通过促进胆固醇逆向转运或增强HDL的功能、ApoA Ⅰ Milano比野生型ApoA Ⅰ具有更强的抗氧化能力，而不是增加HDL-C的数量。
一种口服ApoA Ⅰ模拟肽(D-4F)正在临床开发中。动物试验表明，它可以使动脉粥样硬化斑块显著缩小，但无升高HDL-C的作用。一些资料亦显示，它的主要作用可能是提高HDL-C的抗炎功能。另有报道称，D-4F也可促进小鼠体内巨噬细胞的胆固醇逆向转运。
综上所述，提高HDL-C水平可延缓或预防动脉粥样硬化的发生，而在注重HDL-C水平的同时，改善HDL-C功能的药物开发是发展的重要方向。, http://www.100md.com